-2, 9-диоксатрицикло (4 ,3 ,1, )декан общей формулы
3
OCOCHj
где Rj и RJ имеют указанные значения ,
подвергают каталитическому гидрирванию в.одородом в присутствии окиси платины в среде органического растворителя с последующим выделением иэ реакционной смеси 10 -метильного производного соединения общей формулы 1а кристаллизацией и Ю -метильного производного соединения общей формулы 16 хроматографией остатков, полученных из маточйых растворов кристаллизации
и каждый из полученных изомеров . подвергают аминированию пиперидином в присутствии бикарбоната натрия при кипячении с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
В качестве органического растворителя предпочтительно использовать ацетоуксусный эфир, метанол, этанол или пропанол.
Кристаллизацию 10 -метильного производного соединения общей формулы 1а предпочтительно проводят из метанола после отделения катализатора. Кристалл из ат затем перекристаллизовывают несколько раз из метанола ЮЛ -Метильное производное соединения общей формулы 16 выделяют из маточника кристаллизации, который упариваю т досуха, и остаток переносят в смесь эфир/гексан (1:9) и хроматографируют в силикагеле.
Пример. Получение 3-пиперидинометил-4 ,8 -окси-8-метокси-10Р „ -метил-2 , 9-дирксатрицикло (4 , 3 ,1 , О )декангидрогентартрата.
А. Получение З-йодметил-4 -ацетокси-8-метокси-10,Ь -метил-2, 9-диоксатрицикло (4 , 3 ,1,0 )декана.
Раствор 800 г З-йодметил-4 -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диок сатрицикло (4 , 3 ,1, О ) дека на в 3 ацётоуксусного эфира добавляют в суспензии 35 г предварительно гидрированной окиси платины в 300 мл укусусного эфира. Гидрирование проводят при комнатной температуре и нормальном давлении. Поглощение водорода сначала происходит очень быстро, подконец оно протекает очень медленно. После поглощения теоретического количества водорода (47,2 л)
реакционную смесь отфильтровывают в атмосфере азота через асбест. После упаривания получают 804 г сырого продукта ( 100% от теоретического) . После многократной перекристаллизации из метанола выделяют 542 чистого 10 -метилького производного (67% от теоретического). Общая формула CjjHiqOOj, мол. в. 382, 19, т.пл. 129С , + 24,5° (CHjOH) .
Б. Получение 3-пиперидин6метил-4 ,Ь -окси-8-метокси-10 Р -метил-2 , 9-диоксатрицикло- (4,3,1, ) декана .
54 г NaHCOj суспендируют в растворе 191 г З-йодметил-4 -ацетокси-8-метокси-1О ft-метил-2 ,9-диоксатрицикло (4 , 3 ,1 , О ) декана в 250 мл пиперидина. Суспензию кипятят при сильном перемешивании с обратным холодильником. Легкоподвижная жидкость (реакционная смесь) в течение. 30 мин превращается в вязкую кашиЦу, окрашенную в желтый цвет. По окончании аминирования (около 4-5 ч) реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, переносят в 500 мл воды, смешивают с 20,0 мл 30%-ной натриевой щелочи и четыре раза экстрагируют порциями по 400 мл эфира. Соединенные органические фазы высушивают, осветляют активированным углем и испаряют в вакууме.
Сырой продукт очищают через силикагель смесью н-гексан/диэтиламин выход 146, 2 г (98,3% от теоретического) . Общая формула С ij, Н N0 , мол.в. 297,4, т.пл. 60-61°С (перекристаллизация - из петрол,еЯного эфира) ; 6,,8° (CHjOH) .
В. Получение 3-пиперидинометил-4Й.-окси-8-метокси-10А -метил-2 ,9-диоксатрицикло- (4,3,1,0) декангидгентартрата.
146,2 г 3-пиперидиноме.ил-4 ,ft-ок-8-метокси-10 j -метил-2, 9-диоксатрици кло (4 , 3 ,1 , О -) дек-ана растворяют в 50 мЛ этанола и смешивают с раствором 72 г L(+)винной кислоты в 1500 мл этанола при сильном перемешивании. После выпадения осадка пермешивают еще 1 ч при 0°с, отфильтровывают и промывают осадок холодным этанолом. Вещество высушивают в вакууме при 60С, выход 213 г ( 95% от теоретического). Общая формула С 20 И 33 NO,р, мол. в. 447,46, т.пл. l83.C, 6,5 (Н.О) ,Г°-11,6° (CHjOH) .2 г
П р и м е р 2. Получение 3-пиперидинометил-4 -Ькси-8-метокси-104 -метил-2 , 9-диоксатрицикло (4,3,1, О ) декангидрогентартрата.
А. -Выделение З-йодметил-4 р -ацетокси-8-метокси-1 О -метил-2 , 9-диокстрицикло (4,3,1, О ) декана.
Соединенный метанольный маточник З-йодметил-4 pi -ацетокси-8-метокси-10 Ь -метил-2 , 9-диоксатрицикло(4 , 3 ,1. ,0 ) декана из примера 1А испаряют. Остаток, 250 г краснокоричневого масла, растворяют в 700 мл метанола и оставляют стоять в течение 24 ч при 0°С, при этом остаточный продукт выкристаллизовывается. Отфильтрованный кристаллизат (120 г) содержит около 10% 10(ч -метильного производного, идентифицированного с помощью ЯМР-спектра. Эти 120 г кристаллизата не подвергают дальнейшей обработке.
Фильтрат испаряют и остаток (130 г красно-коричневого масла) очищают на хроматографической колонке, пропуская через 25-кратное количество силикагеля, с помощью, смеси эфир/гексан (1:9) в качестве элюирующей жидкости. Отдельные фракции испытывают на чистоту через ДС. После соединения и последующего испарения получают 80 г светло-, желтого масла. Это масло растворяю в смеси вода/ацетон (1:9). Насыщенный раствор охлаждают до и, добавляя кристалл,вызывают кристаллизацию. После двухкратного промывания выделяют 53 г свободного от эпимера целевого продукта. Общая формула мол. в. 382,19, т.пл.60-65°С, 1,° + 28,5 (CHjOH) .
Б. Получение 3-пиперидинометил-4fe -окси-8-метокси-10-метил-2,9- . -диоксатрицикло (4,3,1, -) декана.
Аминирование 3-йодметил.-4 и -ацетокси-8-метокси-1 О d, -метил-2 , 9-ди. оксатрицикло (4 , 3 , 1 , О ) декана провдят по способу,- описанному в примере 1Б, выход 40,8 f (99% от теоретического). Общая формула С,
т.пл. 0°C, 7,5 мол.в. 297,4 (CHjOH).
В. Получение кислого тартрата З-пиперидинометил-4 -окси-8-метокс-10 ok -метил-2 , 9-диоксатрицикло(4,3,1, ) декана. Раствор 40 г 3-пиперидинометил-4 -окси-8-метокси-1О -метил-2,9.диоксатрицикло (4 , 3 ,1, ) деканав 150 мл этанола смешивают при сильном перемешивании по каплям с раствором 20 г L(+)винной кислоты в 400 мл этанола. По окончании добавления реакционную смесь продолжают перемешивать при 0°С в течение 1 ч, после чего фильтруют и осадок промывают холодным этанолом. Кристаллизат высушивают в вакуумном, сушильном шкафу при , выход 57 г (95% от теоретического).Общая формула СаоНзз СЦо мол. в. 44 7 46, т.пл. 182-185°С, - 11,9° (CHjOH
Формула изобретения
1. Способ получения 10 Р -метилили 10 -метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1, ) деканов общей формулы
или
снг-R,
.И1||Н
он (16)
где R - пиперидил;
один из радикалсУв Rj- атом водорода, а другой метоксигруппа, или их солей, отличающийс я тем, что З-йодметил-4/ -ацетокси-1О-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1, )декан общей формулы
0
.3
5
9 CHz-J
illlllH
bcocH}
где R имеют указанные знач-ения, подвергают каталитическому гидрированию водородом, в присутствии окиси платины в среде органического раст5 ворителя с последующим вьвделением из реакционной смеси
10 ft -метильного производного соединения общей формулы 1а кристаллизацией и
Q 10 сК-метильного производного соединения общей формулы 16 хроматографией остатков, полученных из маточных растворов кристаллизации,
и каждый из полученных изомеров е подвергают аминированию пиперидином в присутствии бикарбоната натрия при кипячении с после гующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2.Способ ПОП.1, отличаю60 щ и и с я тем, что в качестве органического растворителя используют ацетоуксусный эфир, метанол, этанол
или пропанол.
3.Способ по П.1, о тл и ч а ю65 щ и и с я тем, что кристаллизацию iop-метильного производного соединения общей формулы 1а проводят в метаноле. . 4. Способ по П.1, -отличаю-щ и и с я тем, что хроматографию 10(i -метильного производного соединения общей формулы 16 проводят на силикагеле в.эфире/гексане. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе i. Патент СССР по заявке №2455502/23-04, кл. С 07 D 493/08, 21.02.76.
