Соли тетрагидрохинолинолиновых производных гуанидина,обладающие симпатолитической активностью Советский патент 1986 года по МПК C07D215/16 A61K31/47 A61P9/12 

ю

ел

4 ... Изобретение касается новых биологически активных соединений, а имен но солей тетрагидрохинолиновых произ водных гуанидина, обладающих симпатолитическими свойствами, т.е. способностью бло Кйровать проведение нер вного возбуждения череЭ адренэргичёские окончания симпатических нерВОВ. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения предлагаемых веществ в медицинской практике. Ближайшим аналогом заявляемых со. ед1-шений по структуре и фармакологическому действию является симпатолитический препарат октадин - сульфат (К-азациклооктил) этилгуанидина формулы А: H-Y2H2SO t Ut -СНгСНгШ-С применяемый для понилсения артериального давления при гипертонических состояниях 11. Недостатком октадина являются вызываемые им побочные явления, в част ности диарея обусловленная усилением перистальтт и кише-чник 1 вследствие блокады адрекергических симпатических нервных окончаний последнего . Цель изобретения расширение арсенала средств, обладающих симпатоли тическими свойствами с меньшими побочными явлениями ,.,и с меньшей ток- сичностью. Цель достигается новой химической структурой тетрагидрохинолиновых про изводных гуанидина общей формулы I; -CH, где есш1 R - водород, метил или метрксигруппа, R - водород или нитрогруппа то X НС1, п 1; сли R,R - водород, то X Н SO. , п 1/2. Названные соединения являются кристаллическими веществами, устойчи вьии при : срайении, растворш.$ыми в во де, водные растворы их имеют нейтральную реакцию. Температуры плавления, данные эл1ементного анализа и 11 выходы предлагаемых соединений приведены в таблице 1. Предлагаемою соединения общей формулы 1, где получают взаимодействием основания.. 2-амннометил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина формулы II. . W где R и R имеют указанные значения, с гидрохлоридом 3,5-диметил-1-гуанилпиразола формулы Й1: C NHHCl Реакцию проводят в среде безводного спирта, предпочтительно в среде абсолютного этилового спирта, в атмосфере, исключающей С0„, при температуре 70-100°С. Первичный амин берут в избытке от 1 до 20%, предпочтительно 15%. Продукт реакции промьшают абсолютным э фир ом от 3,5-диме тилпир азола, образующегося в качестве побочного продукта Соединение формулы I, где R R .Н, X 1/2 H,j, получают взаимодействием основания 2-аминометил-1, 2,3,4-тетрагидрохинолина общей формулы II, где R R Н, с сульфатом S-метилизотиомочевины в водно-спиртовой среде при 90-100 С. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение заявляемьк соединений. Пример 1. Получение гидрохлорида 7-нитро-1,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлил-2-мeтилгyaнщ ;инa (IB) . Растворяют 1,45 г (0,007 моль) эчищенного 2-аминометил-7-нитро-1,2, 3,4-тетрагидрохинолина в 20 мл абсоротного спирта в колбе, снабженной трубкой с натронной известью для заш;иты от COjj воздуха. При нагревании раствора на кипящей водяной ба

не добавляют из капельной воронки в течение 5-10 мин раствор 1,1 г

.(0,0063 моль), гидрохлорида 3,5-диметш1-1-гуанилпиразоля в 10 мл абсолютного спирта. Продолжают нагревание ,5 ч, Смесь упаривают досуха, осадок промьшают абсолютным эфиром и получают. 1,67 г гидрохлорида 7-НИТРО-1,2,3,4-тетрагидрохинолш1-2-метилгуанидина (1в) (92,8%), считая на гидрохлорид 3,5-диметил-1-гуанилпиразола,

П р и м е р 2, Получение гидрохлорида 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (16).

К насьщенному водному раствору 1,97 г (0,00745 моль) очищенного ди. гидрохлорида 2-аминометш1-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина добавляют 10-20 мл бензола и затем 40% раствор NaOH до рН 9-10. Экстрагируют бензолом 3 раза, объединенный экстракт сушат над КОН и упаривают. Получают 0,91 г (0,0047 моль) оснований 2-аминометил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Полученное основание растворяют в 15 мл абсолютного спирта., нагревают на кипящей водяной бане и добавляют из капельной воронки раствор 0,8 (0,0046 оль) гидрохлорвда 3,5-диметил-1-гуанилпиразола в 8 мл абсолютного спирта. Смесь нагревают на кипящей водяной бане- ,5 ч упаривают, охлаждают, осадок промывают абсолютным эфиром. Получают 1,15 г гидроклорида 6-метокси-1,2,3, 4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (16).

П р и м е р 3. Получение гёмисульфата 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (1г).

Смешивают 1,62 г ( моль) перегнанного 2-аминометил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 1,39 г (0,01 моль) сульфата S-метилозотиомочевины в 15 мл 50%-ного спирта. Смесь нагревают при 90-100 с до прекращения выделения метилмеркаптана ( |«8 ч), упаривают досуха, осадок промывают абсолютным спиртом (5-7 мл). nojiy- чают 2,4 г гемисульфата 1 ,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанкдина (1 г),

Физико-химические данные соединений по примерам 1-3 представлены в таблице 1.

У заявляемых соединений обнаружена способность блокировать адренергические нервные окончания, т.е. симпатолитические свойства. По сравнению с известным препаратом октадином у всех заявляемых соединений отсутствует побочное действие. t В ряду предлагаемых соединений, особенно следует отметить гидрохлорид 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2-метилгуанидина (1в), который наряду с указанной активностью обладает вдвое меньшей токсичностью, чем октадин.

Результаты изучения биологической активности заявляемых химических ..; соединений представлены в таблице 2.

Положительный эффект предлагаемого изобретения состоит в том, что заявляемые новые соединения - соли тет-г рагидрохинолиновых производных гуани дина расширяют арсенал средств, обладающих симпатолитической активностью и при этом имеют меньшее побочное действие.

г

« « s ч ю « н

to

о «л

00 сч «ч «л 01

о о о

1Л о «п

1. Соли тетрагидрохинолиновых пройзводнЬк гуанидииа общей формулы!!снгШС<''"-'^'«TS1H2где если R означает водород, метилили метоксигруппа, R - водород или нитрогруппа,то Х-НС1, п » 1; если R,R -водород, то х^Н SO. »п - 1/2,обладающие симпатолитической активностью.2. Гидрохлорид 7-нитро-1',2,3,4- - тетрагвдрохинолил - 2 - метил - гуа- нидина.

о о о

S N| еч e

. ч «

о -о о

с «(п

го п

СИ

S 2