Способ получения гликозидов антрациклина Советский патент 1980 года по МПК C07H15/252 A61K31/704 

групп путем мягкого щелочного гидролиза 0,1 н. pacTBOpON. едкого натрия и обработкой полученного свободного гликозидного соединения метанольным раствором хлористого водорода.

Целевой продукт выделяют известными приемами,

Растворимость соли серебра в органическом растворителе допускает осуществление конденсации в гомогенной фазе, устраняя хорошо известные сложности реакции Каниг-Кнорра в присутствии нерастворимых соединений серебра или ртути. Реакция идет до конца в течение непродолжительного времени (обычно от 1 до 8 ч), и защищенные гликозиды можно получить с хорошими выходами. Кроме того, чень важно, что реакция оказывается стереоспецифической, образуются лишь альфа-аномеры.

1, З, 4-Эпи-б-оксиПримердауномицин (I).

Раствор 1,1 г дауномицина (Е) {R-метокси) в 110 мл безводного ме тилендихлорида смешивают с 0,8 г 1-хлор 2,3-дидезокси-3-М-трифтораце тил-4,б-ди-р-пара-нитро6ензоил-альфа-L-рибогексапиранозы (m ) в присутствии 12 г молекулярного сита (4А Мерк) и обрабатывают 0,37 г при энергичном перемешивании в течение 10-15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбонта натрия. Отделяют органическую фазу и упаривают под вакуумом. О статок очищают хроматографически в колонке с кремнекислотой, используя в качестве элюента систему бензолаэтилацетата, 2:1 (по объему), Получают 1,3 г (выход 80%) заадищенного гликозида, Т.ПЛ. 241-243°C(oO2P -:-24l (с 0,07 в СНСе,, ) .

Приготовляют раствор 0,7 г полученного соединения в 45 мл ацетона к смешивают с 50 мл 0,2 н. водного раствора едкого натра при . Через 40 мин раствор доводят до рН 4, при помощи 1 Я. хлористого водорода и экстрагируют хлороформом для удаления агликонсв. Водный раствор,, доведенный до рН 8,5, экстрагируют повторно хлороформом. Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают до объема 10 мл. Приливают стехиометрическоа количество безводного метанольного хлористого водорода и избыток этилового эфира и получают О,36 г (83%) 3,4-эпи-6-оксидауномицин-;рид-рохлорида (I). Т.пл. 183-185С (cC)g 4-2l5° (с 0,02 в МеОН) . Тонкослойная хроматограмма на силикагеле Мерк НГ,буферированном при рН 7 М/15-фосфатом, с применением (в качестве элюента) системы хлороформметанол-вода (13:6:1 по объему), R 0,43.

Пример 2, 3, 4-Э11И-дауно1МИцин .

Раствор 0,29 г яауномицина (R-метокси) в 3Q МП безводного хлористох метилена смешивают с 0,15 г пиранозилхлорида и обрабатываьот 0,1 г при энергичном перемешивании в течение 10-15 ч при комнатной температуре. Соединение обрабатывают, как указано в примере 1 к получают. О, 185 г (65%) защищенного гликозида, Т.пл. 245(;.

При тонкослойной хрсматограг4ме ка силикагеле Мерк 60f 254 с применением бензол-этилацетат (2:1 по объему), RC 0,3. При обработке для удаления защитных групп описанным в примере 1 способом получают целевой продукт с количественным выходом, Т.пл. 180-181 С (ы), , (с 0,05 МеОН). При тонкослойной хроматограмме на силикагеле Мерк, буферированном до рН 7 при помош,и М/15 фосфатного буфера, при системе растворителей хлороформ-метанолвода (13:6:1 по объему) Кг 0,55. Дауномицин в тех же условиях имеет

0,43. R П р и м е р

3. 4 Диметокси 4-эпи-дауномицин.

1 г 4-диметокси,цауномицина () растворяют в 100 мл безводного хлористого метилена, содержащего ,1,2 г l-xлop-N,0-тpифтopaцeтил-4-эпи-дa унозамина, и обрабатывают в npHcyjствии 10 г молекулярного скта (4 А Мерк),, 0,86 г , j растворенног в 40 мл диэтилового эфира. Через i20 при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу отделяют и упаривают под вакуумом; Ы,О-защи щенный остаток обрабатывают 200 мл метанола в течение 15 мин при комнатной температуре н получают 1,3 г неочищенного продукта после стгонки растворителя.. Хроматографируют в колонке с кремнекислогойf используя в качестве элюента систему хлорофорбензол-мет акол (100:34:4 по объему) получают 0,5 г чистого М-трифтораце тил-4-диметокси-4-эпи-дауном}П.гина. Тонкослойная хромагогра -1 1а на силикагеле Мерк f 254 с использованием системы хлороформ-бензол-метаноп (100,: 34: 4 по объему), к 0,17.

Растворяют полученное М-трифтох ацетильное производное в 5 мл ацетона и обрабатывают при 50 мл 0,1 н. растворе едкого натра. Через 20 мин раствор доводят до рН 8,.3 и повторно (неоднократно) экстрагируют хлороформом Объединенные экстракты сушат и упаривают до небольшого объема (около 15 мл) и подкисляют до рН 3,5 (конгорот) безводным метанольным хлористым водородом. Прливают избыток диэтилового эфира. получсоот 0,35 г 4-диметокси-4-эпи -дауномицина в виде гидрохлорида Тонкослойная хроматограмма на сил кагеле Мерк f 254 с использование системы хлорофор-метанол-вода (12 20:2), R 0,25, Формула изобретение 1. Способ получения гликоэнДо антрациклина общей формулы О ОН где R - водород ОСНэ X - группа формулы НООН - „ ОН I&r-N 5 V / V / , отличающийся тем, чт ликон общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в безводном метиленхлориде, в присутствии трифторметансульфоната серебра в качестве катализатора и молекулярных сит в качестве дегидратирующего средства с защищенным производным сахара формулы (г) или (д) Б oeoCFj ) °) NHCiOCF, где группа -о-со R - водород, группа-О-С с последующим удалением запштных групп путем ,ягкoгo щелочного гидролиза 0,1 и. раствором едкого натрия и обработкой полученного свободного гликозидного соединения метанольным раствором хлористого водорода. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по заявке №214133.8/23-04, кл. С 07 Н 15/24, 1974.