Способ получения 4-деокси-даунорубицина или 4-деокси-доксорубицина Советский патент 1986 года по МПК C07H15/24 

1

Изобретение относится к способу получения Д-деокси-даунорубицина или А -деокси-доксорубигСина общей формулы I

О он

о он

TSfHn

R - Н-4 -деокси-даунорубицин R - ОН-Д -деокси-доксорубицин

2779022

прибавляют 23 г тетрабутиламмоиийиодида. Через 30 мин при 30°С превращение завершается, к реакционную смесь промывают последовательно вод5 ным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,1 н. водным раствором соляной кислоты и водой. Растворитель удаляют выпариванием и получают соединение в сырой форме, которое очищают

JO хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента метил ендихлорид, , и получают 23 г указанного Соединении (выход 75%); по данным масс-спектроскопии Ct) 733.

5 Проводят тонкослойную хроматографию на пластинках Kieselgel F 25А (фирма Merck) с использованием смеси хлороформ ; ацетон (9:1 по объему); Rf 0,5А.

20 Пример 3.4 -Деокси-даунорубицин (R Н). обладающих противоопухолевыми свои ствами. Цель изобретения - увеличение вы хода целевых продуктов, упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Изобретение иллюстрируется следую щими примерами. Пример 1.4 -Эпи-4 -трифтор метилсульфонилокси-К-трифторацетилдаунорубицин. К перемешиваемому раствору 26 г 4 -эпи-N-тpифтopaцeтил-дayнopyбицинa в 650 мл безводного метиленхлорида и 32 мл безводного пиридина, охлажденному до 0°С, в течение 20 мин при бавляют раствор 11 мл трифторметилсульфонового ангидрида в 140 мл безводного метиленхлорида. Органическую фазу промывают последовательно охлаж денным 5%-ным водным раствором бикар боната натрия, водой, 0,1 н. раствором соляной кнслоты и водой,. Органический раствор, высушенный над беззодньм сульфатом натрия, использу1Гт в.следующей стадии без дальнейшей очистки. Тонкослойную хроматографию проводят на пластинках Kieselgel F 254 (фирма Merck) с использованием смеси хлороформ : ацетон (9:1 по объему); Rf П,45. Пример 2.4 -Деокси-4 -йодо N-трифторацетилдаунорубицин. . К 1 200 мл раствора 4 -зпи-4 трифторметилсульфонилокси-К-трифторацетилдаунорубицина в метиленхло.риде Раствор 7,33 г 4-деокси-4-иодоN-трифторацетилдаунорубицина в 200 мл безводного толуола обрабатывают при кипячении с обратным.холодильником в атмосфере азота и при перемешивании 7 мл трибутилгидрида олова, который прибаляют в течение 45 мин четырьмя порциями, и 1 г Ы., ci--азо-бисизобутиронитрила. Через 1 ч восстановление завершается, после чето реакционную смесь охлаждг.от до комнатной температуры и вьтивают в избыток петролейпого эфира ЦО-60°С). Осадок собирают фильтрованием, промывают петролейным эфиром и cyuiaT под вакуумом. Получают 4,55 г 4-деокси-Нтрифторацетилдаунорубицина с выходом 75%. Соединение растворяют в 300 мл ацетона и обрабатывают.300 мл 0,1 н. водного раствора гидроокиси натрия при 10°С в течение 3 ч. К раствору прибавляют 0,1 н. водную хлористоводородную кислоту до рН 4,5 и аглико-. ны отделяют экстракцией хлороформом. Затем водный раствор доводят до рН 8,6 и повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема и подкисляют до рН 4,5 0,1 н. метанольным раствором хлористого водорода, при этом происходит кристаллизация указанного соединения в форме гидрохлорида, имеюш,его т. пл. 160-164 С, WT5-296° (при концентрации в метаноле 0,05), т. пл. 1 50-1 , +316 (,05, ). Пример 4.4 -Деокси-адриами цин; (). 0,35 г 4 -деокси-дауномицин гидро хлорида,, полученного по методике при мера 3, растворяют в 20 мл смеси без водного метанола и диоксана (1:3 по объему) и 0,35 мл этилортоформиата. К этому раствору добавляют 1,4 млраствора 0,93 г брома и 10 мл хлороформа. Через 30 мин отстаивания при комнатной температуре реакционную смесь вливают в I00 мл смеси этиловый эфир : петролейный эфир (2:1 по .объему). Получающийся красный осадок после фильтрования и промывания этиловым эфиром растворяют в смеси 6 мл ацетона и 6 мл 0,25 н. водного бромистого водорода. Через 12-15 ч отстаивания при комнатной температуре смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Водную фазу несколько раз экстрагируют н-бутанолом и объединенные экстракты выпаривают по вакуумом до малого объема с получением 14-бромгликозидной производной, которую затем растворяют в 6,7 мл 0,25 н. водного бромистого водорода и обрабатывают 0,5 г формиата натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешива нии в течение 90-110 ч и затем выпаривают досуха под вакуумом. Получающийся остаток, растворенный в 120 мл смеси хлороформ : метанол (2:1 по объему), дважды промывают 2,5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем повторяют экстракцию хлороформом. Объединенные экстракты хлороформа сущат над сульфатом натрия и выпаривают до малого объема под вакуумом; рН полученного красного раст вора доводят до 3,5 безводным метанольным раствором хлористого водорода; затем добавляют избыток этилового эфира для осаждения 0,17 г 4 -деокси-адриамицина в виде гидрохлорида Выход 47,2%. Т. пл. 163с (с разложе нием); Lcf- ° +320 ,05, ), т. пл. основания 153°С (с разлож.), ы-}. +340 (,05, ). Проводят тонкослойную хроматографию на Merck kieselgel AF в буфферных услониях при рН 7 с М/15 фосфатом с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид : метанол : вода ПО: 2:0,2 по объему); Rf 0,13. Спектры ЯМР (Диметилсульфоксид-d ) 1,17 (дуплет, СН,,-С-5), 3,96 Y 1синглет, CHjO), 4,61 (синглет, W 8 Гц, С-Г-Ю, 7,4-8,0 (мультиплет, . , ароматические протоны) 13,10 и 1,О (два синглета, фенольные гидроксилы). Формула изобретения Способ получения 4 -деокси-даунорубицяна или 4 -деокси-доксорубицина с использованием щелочного гидролиза для снятия защитной трифторацетильной группы, заключающийся в том, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, 4-эпи-N-тpифтopaцeтилдayнopyбицин подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в присутствии безводного пиридина при температуре ОТ с последующим взаимодействием полученного промежуточного 4 -эпи-4 -трифторметилсульфонилоксиN-трифторацетилдаунорубицина с йодидом тетрабутиламмония при 30С и полученный 4-деокси-4 -йoд-N-тpифтopацетиЛдаунорубицин подвергают восстановительному дегалогенированию в безводном толуоле при температуре дефлегмации в атмосфере азота с помощью гидрида трибутилолова вприсут- ствии oL, cf- -азо-бис-изо-бутиронитрила и полученный 4 -деокси-М-трифторацетилдаунорубицин подвергают слабому щелочному гидролизу с помощью 0,1 н. водного раствора гидроокиси натрия при с получением целевого 4-деокси-даунорубицина в виде свободного основания, которое непосредственно переводят в хлоргидрат обработкой метанольным раствором хлористого водорода, который да.пее переводят в 4 -деокси-доксорубицин гидрохлорид обработкой бромом в смеси метанола и диоксана с последующим гидролизом водным раствором формиата натрия.

Изобретение касается производных антрациклингликозидов, в частности 4-деокси-даунорубицина