Способ получения производных 0-(з-амино2-оксипропил)-амидоксима или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07C259/14 C07D217/04 C07D295/88 

солей заключается в

том, что оксим общей формулы

Vf) (21

fin.

где Rj, R4, Rsr П1 и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином и амином общей формулы

(5)

HN

к,;

де RI и R2 имеют указанные значения,

в присутствии основания при минус 10 - плюс 140°С с последующим выдеением целевого продукта в свободном иде или в виде соли.

Предпочтительно процесс проводят присутствии растворителя такого как вода, бензол, алифатический спирт ацетон.

Амидоксимы общей формулы 2 вводят во взаимодействие с эпихлоргидрином в присутствии основания. Образующеся при этом промежуточное эпоксидное соединение при желании выделяют, однако предпочтительное не выделять промежуточный продукт, а проводить реакцию в одну стадию в водной среде чли в органических растворителях, или в водосодержащих органических растворителях, или з двухфазных смесях растворителей при минус 10плюс 140°С.

Предпочтительно амидоксим растворяют или суспендируют в водной щелочи и раствор или суспензию смещивают с 1-4 кратным молярным количеством эпихлоргидрина. Добавку эпихлоргидрина осуществляют при перемешивании и при минус 10 - плюс 140°С. Эпихлоргидрин добавляют или прикапывают несколькими порциями. Безразлично, какой компонент реакции помещают в колбу и какор прикапывают, последовательность также может быть обратной. Промежуточное эпоксидное соединение можно выделять путем экстракции с помощью несмешивающегося с водой растворителя. Однако предпочтительнее промежуточное срединение не выделять, а сразу же вводить во взаикюдействие с соответствующим амином общей формулы 3.

В случае амидоксимов, которые плохо растворим: в водной щелочи, в качестве растворителя можно применять также водосодержащие органические растворители, например водный спирт или диоксан.Реакцию можно также проводить в присутствии эмульгатора или в двухфазной системе. В этом случае эпихлоргидрин растворяют в несмаливающемся с водой органическом растроителе (например, в бензоле или эфире) и раствор добавляют к приготовленному в водной щелочи раствору или суспензии амидоксима. Можно также предварительно помещать раствор Эпихлоргидрина и добавлять амидоксимное соединение.

Также можно проводить процесс в безводных растворителях, предпочтительно в безводных спиртах, 3 этом .случае преимущественно образуется щелочная соль амидоксима благодаря тому, что амидоксим растворяют в спитовом растворе алкоголята щелочного металла. После добавки эпихлоргидрин реакционную смесь -оставляют стоять в течение 1-5 дней при 0-20°С, затем добавляют соответствующий амин и реакционную смесь нагревают. В качеств безводного растворителя используют кроме спиртов также такие органические растворители, как ацетон, диметисульфоксид, диметилформамид и их смеси,

Выделение продуктов реакции осуществляют обычным образом. При применении водной реакционной среды продукты отделяют путем кристаллизации или экстракции. Из сред органических растворителей соединения выкристаллизовывают или растворитель выпаривают, остаток промывают и затем экстрагируют.Продукты выделять также в виде их солей, из солей можно выделять свободные основания. Из свободных нований путем добавки 1-2 эквивалентов органической или неорганической кислоты можно получать соль. Для солеобразования предпочтительно используют обычные в фармацевтике нетоксичные кислоты.

Пример 1, 2,3 г натрия растворяют в 200 мл абсолютного спирта и раствор смешивают -13,6 г бензамидоксима. Из 9,3 г эпихлоргидрина и 8,5 г пиперидина известным образом готовят З-пиперидино-2-окси-1-хлорпропан и его раствор, приготовленный с 50 мл абсолютного спирта прикапывают к раствору алколята при кипении. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, затем фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток смешивают с 100 мл 5%-ного раствора едког натра и маслянистый продукт экстрагируют бензолом. После выпаривания растворителя получают 9,2 г 0-(3-пип ридино-2-окси-1-пропил)бензамидоксим т.пл. 97°С (ДИ.ИЭОПРОПИЛОВЫЙ эфир). Найдено,% С 64,69; Н 8,46;

N 14,87

С|ь Нгэ МзОг (М 277, 35) Вычислено,%:С 64,95; Н 8,36;

N 15,15 .

Дигидрохлорид продукта можно выделить путем пропускания газообразного HCJ. или путем- добавки спиртовой соляной кислоты из приготовленчог изопропаяолом раствора, т,пл.212(изопропанол). Найдено,%: С1 19,90 С,5 «25 ЫзОаС12 (М 50,29) Вычислено,%: С1 20,24. Никотиносокислую соль продукта можно получить в абсолютном спирт Она кристаллизуется при добавке бензина, т.пл. 112с (метилэтилке Найдено,%; С 52,84; Н 7,11; N 13,76. CQI HIS (М 400 Вычислено,%: С 62,98; Н 7,05; N 14,00 П р и М а р 2. Описанным в пр мере 1 образом из 3,4-диметоксифе адетамидоксима и З-пиперидино-2-окси-1-хлорпропана получают 0-(3 -пиперидино-2-окси-1-пропил)-3,4-диметоксйфенилацетс1мидок.л1м-ди ги рохлорид, т.пл. 202-203С (абсолю ный спирт). Найдено,%: С 50,80; Н 7,57; N 9,84; С1 16,42 Се HSI (М 424,38) Вычислено,% ; С 50,94; Н 7,36; Ы 9,90, С1 16,71. 3. Описанным в пр Пример ре 1 образом из 3,4-дчметоксифени ацетакидоксима и 3-f1,2,3,4-тeтpa po-2-изoxинoлил) -2-окси-1-хлорпроп получа.ют О- 3- (1, 2 , 3, 4-тетрагид.роизохинолил)-2-ОКСИ-1-пропил -3,4-диметоксифенилацетамидоксим-дигидрохлорид, т.пл. 189вС (изопропа Найдено,%; С 55,89; Н 6,82; N 8,64; С1 14,75 CM HSI N3 0 С Ig (М 472,40) Вычислено,%; С 55,93; Н 6,61; N 8,89, С 15,01 Пример Описаинь м в примере 1 образом и ам--1доксима 3, З-дифенилпропионовой кислоты и -пиперидино-2-окси-1-хл пропана получают дигидрохлорид ами доксима О-(3-пиперидино-2-окси-1-п пил)-3,3-дифенилпропионовой кислоты, т.пл. 228-230°С (изопропанол). Найдено,%: С 60,45; Н 7,25; N 8,94; С1 15,79. С25 Н„ NiOjCl (М 454,42) Вычислено,%: С 60,79; Н 7,32; N 9,25; С1 15,60. Пример 5. Описанным в п мере 1 образом из амидоксима нико вой кислоты и 3-пиперидино-2-окси -хлорпропана получают дигидрохлор амидоксима О-(З-пиперидино-2-окси -1-пропил)никотиновой кислоты, т. 204С (абсолютный спирт). С 47,59; Н 7,00; Найдено,%: N 1-5,64, С1 19,89 С« Нй4 , (М 351,27) Вычислено,%: С 47,87; Н 6,89; N 15,95; -Cl 20,19. Никотиновокислую соль мокно выкристаллизовывать из этиладетата, т,пя. (этилацетат) . Найдено,%: С 59,80; Н 6,92; N 17,2: Сго Н27 N504 (М 401,46) Клчислеко,%: С 59,83; Н 6,77; N 17,44. Пример 6, 10,45г 3,4-диметоксифенилацетамидоксима растворяют при нагревании в 40 кп 10%-ного раствора едкого натра. Этот раствор гтри комнаткой температуре и при -перемешивании добавляют к 17,8 г 3-пиперидино-3-окси-1-хлорпропана в течение получаса по каплям. Затем реакдион ную смесь перерлестивакгг при комнатной температуре в течение 8 ч и оставляют на ночь. Маслянистый продукт экстрагируют бензолом, экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпариьают. Остаток после выпаривания растворяют в -зтилацетате, В результате пропускания газообразного НС) в этот раствор выкристаллизовываются 10,5 г О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропнл) -3, 4-димeтoкcифeнилaцeтalvIидoкc мдигидрохлорида. Продукт идентичен продукту примера 2, т,пл„ 201-203®С. Пример 7. 5,2г 3,4-диметоксифенилацетамидокскма растворяют при нагревании в 40 мл 10%-ного раствора едкого натра. Раствор в течение получаса при комнатной температуре прикапывсшт к раствору 8,8 г 3-пиперидино-2-ОКСИ-1- хлорпропана в 20 мл бензола. Смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 8 ч и затем оставляют на ночь. После этого отделяют бензольную фазу. Воднук фазу экстрагируют бен.золом. Объединенные бензольные фазы сушат над сульфатом натрия, затем растворитель выпари вают, остатка после вьтаривания описанным в примере 6 образом получают солянокислую соль. Полученный О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-3,4-диметоксифенилацетамидоксим идентичен продукту примера 2, Пример 8. 5,2гЗ,4диметоксифенилацетамидоксима растворяют в смеси 40 мл 10%-ного раствора едкого натра с 40 мп метанола. Раствор при перемешивании в течение получаса прикапывают к 8,8 г 3-пиперидино-2-окси-1-хлорпропана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем оставляют на ночь. Метанол выпаривают. Остаток описанным в примере 7 образом обрабатывают путем экстракции бензолом и солеобразования. Полученный 0-{3-пиперидино-2-окси- 1-пропил).- 3, 4 диметоксифениладетамидоксим-дигидрохлорид иден« тичен продукту примера 2.

Пример 9. К 2,72 г бензамидоксима добавляют 40, мл бензола и 0,8 г измельченной до пылеобразного состояния твердой гидроокиси натрия. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч в присутствии водоотделяющей насадки и в течение этого процесса прикапывают раствор 4, 5-г 3-пиг1еридино-2-окси-1-хлорпропана в 10 мл бензола. После кипячения в течение 12 ч растворитель выпаривают, остаток растворяют в 20 мл 10%ного раствора едкого натра. Маслянистый продукт экстрагируют бензолом. После выпаривания бензола получают 3,6 г 0-(3-пипepидинo-2-oкcи- 1-пропил)бенз амидоксима, который идентичен полученному в примере 1 продукту.

Пример 10. К раствору этилата, приготовленному из 2,3 г натрия и 200 мл абсолютного спирта, добавляют 15,5 г, 4-хлорбензамидоксима. К смеси при прикапывают 9,3 г эпихлоргидрина. Смесь перемешивают при 0-10° С в течение 8 ч и затем при той же температуре оставляют на ночь. Выпавший в осадок хлористый натрий отфильтровывают, к филтрату при перемешивании прикапывают 8,6 г пиперидина. Смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 8 ч, затем нагревают до кипения и удсшяют растворитель в вакууме. Остаток смешивают с 50 мл 5%-ного раствора едкого натра и маслянистое вещество экстрагируют бензолом. Бензольный экстракт сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают и остаток растворяют в абсолютном спирте. После пропускания газообразногхэ НС1 или путем добавки солянокислого спирта получают 11,0 г 0-3-пиперидино-2-окси-1-пропил)-4-хлорбензамидоксим-дигидрохлорида,т.пл. 215217°С (абсолютный спирт).

Найдено,%: С 46,57; Н 6,41; N 10,58 С|5 Нм NsOaCla (М 384,73)

Вычислено,%: С 46,83; Н 6,29; N 10,92

Пример 11. Из фенилацетамидоксима и диэтиламина описанным в примере 10 образом получают 0-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)фенилсщетамидоксим-дигидрохлорид, т.пл. 156-1 8°С (изопропанол).

Найдено,%:С 50,89; Н 7,65

N 11,83, С1 20,10

Cib Н27 NjOjCla (М 352,30) Вычислено,%: С 51,14; Н 7,73;

N 11 ,93, С1 20,12.

Пример 12. Из фенилацетамидоксима и пиперидина описанным в примере 10 образом получают 0-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)фенилацетамидоксима-дигидрохлорид, т.пл. 198-20ос (абсолютный спирт) .

Найдено,: С 52,40; Н 7,51; N 11,20, С1 19,85

Ci6 Н27 5(М 364,31)

Вычислено,%: С 52,75; Н 7,47;

N 11,54; С1 19,47.

Пример 13. Из 4-хлорфенилацетамидоксима и морфолина описанным Q в примере 10 образом получают 0-(3-МОРФОЛИНО-2-ОКСИ-1-пропил)-4-хлорфенилацетамидоксим- дигидрохлорид, т.пл.175-178С (абсолютный спирт). Найдено,%: С 45,20; Н 6,10; N 10,52, С1 26,50 CI5 Н24 N OjClj (М 400,73) Вычислено,% С 44,96; Н 6,04;

N 10,48; С1 26,54. Пример 14. Из амидоксима 0 3,3-дифенилпропионовой кислоты и изопропиламина описанным в примере 10 образом получают дигидрохлорид амидоксимз 0-(3-изопропиламино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенилпропио5 новой кислоты, т.пл. 179°С (смесь ацетона с водой).

Найдено,%: С 58,58; Н 7,39; N 9,53, С1 16,70. C2I Hji NjOzClg 0(М 428,39)

Вычислено,%: С 58,87; Н 7,29; N 9,81 С1 16,55

Пример 15. Из амидоксима с 3,3-дифенилпропионовой кислоты и диэтиламина описанным в примере 10 образом получают дигидрохлорид амидоксима О-(З-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенилпропионовой кислоты, т.пл, 225С (изопропанол). 0Найдено,%: С 59,68; Н 7,55;

С1 16,07

Сгг Нзз NgOgCi

(М 442,42)

Вычислено,%: С 59,72; Н 7,52; ZС1 16,03.

Пример 16. Из амидоксима 3,3-дифенилпропионовой кислоты и 2-метиламиноэтанола получают дигидрохлорид амидоксима О- 3-N-метил0 С2-оксиэтиламино-2-окси-1-пропил -3,3-дифенилпропионовой кислоты т.пл, (изопропаЕ ол) .

Найдено,%: С 56,40; Н 7,09; N 9 , 1 4 , С 1 1 5 , 9 2

5С21 Н31 NjOzCls

Вычислено,%: С 56,78; Н 7,03;

N 9,45, С1 15,96. Пример 17. Из амидоксима 3,3-дифенилпропионовой кислоты и пирролидона-описанным в примере 0 10 образом получают дигидрохлорид амидоксима О-(З-пирролидино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифенилпропионовой кислоты, т.пл. 218С (изопропанол).

Найдено,%: С 59,63; Н 7,32; 5С1 16,4 4 Cjj Нз1 NiOgCl (М 440,40) Вычислено,%; С 59,99; Н 7,10; С1 16,10. Пример 18. Из амидоксим 3,3-дифенилпропиоиовой кислоты и пиперидина описанным в примере 10 образом получают дигидрохлорид .доксима О-(3-пиперидино-2-окси-1пил)-3,3-дифенилпропионовой кисло Продукт идентичен продукту пример 4 и после перекристаллизации из изопропанола плавится при 228-2ЗО Пример 19. Из амидоксим 3,3-дифенилпропионовой кислоты и гептаметиленимина описанным в при ре 10 образом получают дигидрохло рид амидоксима О-(3-гептаметиленамино-2-окси-1-пропил)-3,3-дифени пропионовой кислоты, который посл кристаллизации из изопропанола пл вится при 233°С. Найдено,%: С 61,94; Н 7,70; С1. 14,74. С25Нз7 (М 482,48) С 62,24; Н 7,73; Вычислено,%: С1 14,70, Пример 20. Из амидоксим 3,3-дифенилпропионовой кислоты и морфолина описанным в примере 10 образом получают дигидрохлорид амидоксима О-(3-морфолин-2 окси-1-пропил)-3,3-дифенилпропионовой ,кислоты, который после перекриста лизации из изопропанола плавитсяt при 225° С. Найдено,%: С 57,66; Н 7,13; N 8,95, С1 15,15 С22 Нз1 NjOsCl (М 456,40) С 57,89;Н 6,85;N Вычислено,%: С1 15,53 21.Из 1-нафтила Пример амидоксима и диэтиламина описанны в примере 10 образом получгиот О-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил) нафтилацетамидоксим, который посл перекристаллизации из абсолютного спирта плавится при 150-152С.. Найдено,%: С 62,07; Н 8,00; N 11,29, С1 9,63 CiQHjeNjOjCl (М 365,89) Вычислено, % : С 62,36; Н 7,71; N 11,49, С1 9,69 22.Из 1-нафтилПримерацетамидоксима и пиперидина описа ным в примере 10 образом получают О-(3-пипериДИНО-2-ОКСИ-1-пропил)-1-нафтилацетамидоксим-гидрохлорикоторый после перекристаллизации из абсолютного спирта плавится пр 177-179°С. Найдено,%: С 63,58; Н 7,59; N 11,47 С1 9,60. С2оН28 NaOaCl (М-377,89) Выч-иолене,%: С 63,57; Н 7, N 11,12, С1 9,38 Пример 23. К смеси из 4,0 г бензамидоксима, 10 мл воды и 4,5 г эпихлоргидрина при комнатной температуре и при перемешивании в течение 1 ч добавляют 20 мл 10%-ного раствора едкого натра. Смесь теремешивают следующие 2 ч, затеМ смешивают с 4.5г пиперидина и снова перемешивают в течение 8 ч. После этого маслянистое соединение экстрагируютt бензолом. После выпаривания бензольного раствора получают 6,2 г О-(3-пипери дино- 2 -о к си- 1 -пропил) бензамидоксима, который идентичен пoлyчeннo 5y в примере продукту. Пример 24. 6,8 г бензамидоксима растворяют в 40 лл 10%-иого раствора едкого натра и к раствору при перемешивании добавляют 9,5 г эпихлоргидрина. Реакция экзотермическая, поэтому температуру поддерживают при ЗО-ЗБ С путем наружного oxJ aждeния. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют по каплям 8.6г пиперидина. После дальнейшего двухчасового перемешивания маслянистый продукт экстрагируют бензолом, После выпаривания бензола получают 8,2 г О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)бензамидоксима. Продукт идентичен продукту примера 1. Пример 25. 6,8 г бензамидоксима растворяют в 40 мп 10%-ного раствора едкого натра. К раствору при энергичном перемешивании прикапывают 9,5 г эпихлоргидрина в 20 мл бензола. Смесь перемешивают в течение 4 ч, затем смешивают с 8,6 г пиперидина и при комнатной температуре перемеашвают следующие 8 ч. Затем бензольную фазу отделяют и водную фазу экстрагируют бензолом. Объединенные бензольные растворы выпаривают. Получают О-(З-пиперидино-2-окси- 1-прО|Т;1л) бекзамидоксим, который идентичен полученному в примере 1 продукту. При мер 26.6,8 г бензамидоксима растворяют в смеси из 20 мл 10%-ного раствора едкого натра и 20 мл метанола. При перемешивании добавляют по каплям 9,5 г эпихлоргидрина. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и после этого смешивают с 8,6 г пиперидина. Смесь п еремешивают след тощие 8 ч. Затем метанол удаляют в вакууме, маслянистый остаток экстрагируют бензолом. После выпаривания бензола получают 7,2 г О-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил) бензамидоксима, который идентичен полученному в примере 1 продукту, Пример.27. К раствору 5,2 г 3, 4-диметоксифенилацетамидоксима в 20 мл диметилсульфоксида при пере