Гидролиз идет с лучшими выходами и без образования побочных продуктов
Следует заметить, что выход при использовании нового способа превращения 4 -деоксидауномицина гидрохлорида в 4 -деоксиадриамицин гидрохлорид составляет 50% от теоритического, в то время, как выход по известному способу составляет только 30%.
Пример 4 -деоксиадриамицин.
0,35 г 4-деоксидауномицин гидрохлорида растворяют в 20 мл смеси безводного метанола и диоксана (об/о и 0,35 мл этилортоформиата. К этому раствору добавляют 1,4 мл раствора 0,93 г брома в 10 МП хлороформа. После 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 100 мл смеси этиловый эфир - петролейный эфир (2:1 об/об). Получившийся красный осадок после отфильтровывания и промывки этиловым эфиро11 1 растворяют в смеси 6 мл ацетона и б мл 0,25 н водной бромистоводородной кислоты.
Через 12-15 ч при комнатной температуре смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Водную фазу экстрагируют несколько раз н-бу танолом и объединенные экстракты выпаривают под вакуумом до малого объема, для получения 14-бром-глюкозидного производного, которое затем растворяют в 6,7 мл 0,25 н. бромистоводородной кислоты и обрабатывают 0,5 г фррмиата натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 90-110 ч при комнатной температуре и затем выпаривают досуха в вакууме.
Получившийся остаток растворяют в 120 МП смеси хлороформ-метанол
(2:1 об/об) и дважды промавают 2,5%ным водным раствором NaHCOj и затем повторно экстрагируют Хлороформом. Объединенные хлороформенные экстракт сушат над и выпаривают под
вакуумом до малого объема. С помощь
безводного метанольного хлористого водорода рН получившегося красного раствора доводят до 3,5 и затем добавляют избыток этилового эфира для осаждения 0,17 г 4 -деоксиадриамицин в виде гидрохлорида. Т.шт. 163°С
(с разлож.) , л +320 (с 0,05 МеОН).
Хроматография в тонком слое на кизельгуре НГ Мерка при забуферении до рН 7 фосфатом М/15, применяя в качестве элюента хлористый метилен метанол - вода (10:2:0,2 об/об), Ж 0,13.
Противоопухолевое действие 4 -деоксиадриамицин а, установленное на многих трансплантированных опухолях У млшей, по сравнению с известным антирпухолевым средством-адриамицино приведено в табл.1.
Лейкемия - L 1210.
Мыши BDF внутрибрюшинно были заражены 10 клетками лейкемии на мьнаъг а затем (внутрибрюшинно) спустя сутки после заражения опухолью проводилось лечение разными дозами исследуемых соединений. .Таблица
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Способ получения гликозидов | 1979 |
|
SU963471A3 |
| Способ получения гликозида | 1987 |
|
SU1590045A3 |
| Способ получения антрациклин-глико-зидОВ | 1979 |
|
SU797583A3 |
| Способ получения дезоксиантрациклинов | 1979 |
|
SU902667A3 |
| Способ получения 4 @ -галоид-антрациклингликозидов | 1984 |
|
SU1579465A3 |
| Способ получения антрациклиновых гликозидов | 1986 |
|
SU1553015A3 |
| Способ получения гликозидов антрациклина | 1980 |
|
SU993822A3 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ИМИНО-13-ДЕЗОКСИ АНТРАЦИКЛИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ НАРУШЕНИЙ | 1999 |
|
RU2239640C2 |
| N-Нитрозо-N-(бэта-хлорэтил)-карбамоилпептиды или их хлоргидраты,обладающие противоопухолевой активностью | 1983 |
|
SU1414851A1 |
| ПЕНТАПЕПТИД, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПЕПТИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ФОРПРОДУКТАМИ ПЕНТАПЕПТИДА | 1995 |
|
RU2153504C2 |
Адриамидин
4 -Деоксиадриамицин
2/20 2/20
3/18
2/10 1/10
6/10 10/10
Мыши - самки
внутривенно были
заражены суспензией лимфенодов лей кемии и клетками селезенки (2 х 10 клетки лейкемии на мьааь) и в.ну триАдриамицин
4-Деоксиадриамицин
Мыши - самцы СОР внутрибрюшинно были заражены 10 клетками лейкемии на мышь и спустя сутки после заражения внутрибрюшинно проводилось леТвердый сарком 180
У ь«Л11ей CD, Свисса (Suiss) подкожно выращены фрагменты неопластичной ткани (твердый сарком 180).и животные спустя 1,2,3,4 и 5 сут внутривенно на 1,2 и 3 сут после заражения проводилось лечение исследуемьи и соединениякм. Результаты исследований приведены в табл.1.
Таблица 2
183 200
3/10 216
200
1/10 233
1/9
2,75 233
чение разными дозами исследуемого соединения.
Результаты исследований приведены в табл.3. Таблица 3
венно подверглись лечению исследуемым соединением. Рост опухоли измерен на 11 сут после имплантации опухоли. Результаты исследований приведены в таблице 4.
Т/С - средний вес опухоли леченой мыши/ /средний вес опухоли контрольной мыши X 100 .
Формула изобретения
Способ получения 4 -деоксиадриамицин гидрохлорида общей формулы
О ОИ
Нзсо о он I
НзсГГ -/,
НС1 (1)
/---г-У
Шг
включающий взаимодействие 4 -деок сидауномицин гидрохлорида формулы
Таблица
«С1 (и
с бромом с получением 14-бромпроизводного и переведение основания 4 -деоксиадриамицина в гидрохлорид, о тличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, полученное 14-бромпроизводное обрабатывает водной смесью бромистого водорода и формиата натрия в течение 90-110 ч при комнатной температуре с получением основания 4 кдеоксиадриамицина, Источники информации,
принятые во внимание при эксперти зе 1,Патент Великобритании №1217133 кл. С 2 А, опублик. 1970 (прототип).
