(Б) СПОСОБ ПО/ЪЧЕНИЯ ГЛИКОЗИДОВ АНТРАЦИКЛИНА
Изобретение относится к способу получения новых гликозидных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, обладающих улучшенными
О он
где R - Н или ОН;
один из R-} и R2 - метил; а другой ОН,
заключающемуся в том, что раствосвойствами по сравнению с ближайшими структурными аналогами, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции гликозилиров ния дауномицинона .
Поставленная ;цель достигается согласно способуполучения гликозидов антрациклина общей формулы
(1)
ренный в сухом хлористом метилене дауномицинон конденсируют в присутствии эквимолярного количества сереб9ряной соли трифторметансульфокислоты и молекулярного сита в качестве дегидратирующего агента при комнатной температуре с 2,3,6-тридеэокси-« -С-метил-й-0-п-нитробензоил-3 трифторацетамидо-1-ликсогексопиранозилхлоридом или 2,3|6-тридезокси-4-С-метил- -0-П-нитробензЬил-и-арабиногексопиранозилхлоридом с получением соответствующих.защищенных гликозид ных производных, удаляют все защитные группы с помощью мягкого щелочного гидролиза и выделяют целевой R-4H, R-,CHj, RgsOH RsRo- R-jsCH , , ,
Соединения I-A, I-В, I-С и I-D полезны в качестве противоопухолевых агентов.
Новые соединения испытывали на клетках Hela In vitro (время воздействия 2k ч) и на асцитной лейкемии Р-388 у мышей в сравнении с даунорубицином (дауномицином) и доксорубицином (адриамицином).
Результ.аты ; eйcтвия соединений на клетки НеЕа, вызывающего клонирование, представлены в табл. 1.
Т а б л и ц а 1
Продолжение табл. I
::::i:::i::
V -эпи- -С-Метилдаунорубицин НСе (1-С)
Доксорубицин солянокислый
Ц -С-Метилдоксорубицин
нее (I-B) .
Ц -эпи- -С-Метилдоксирубиц н нее (1-D) . -С-Метилдауиорубицин I-A А-С-Метилдоксорубицин I-В A -эпи- -С-Метилдаунорубицин I-С k -ЭПИ-4 -С-Метилдоксорубицин I-О 24 продукт, где R Н с помощью обработки метанольным хлористым водородом в виде хлоргидрата, который при необходимости подвергают взаимодействию с раствором брома в хлороформе, и полученное 14-бромпроизводное гидролизуют водным раствором формиата натрия при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта где R - ОН, в виде хлоргидГликозиды антрациклина формулы (I) имеют следующие названия:
Клетки НеЕа подвергали действию препаратов в течение 2А ч, затем высевали на чашки Петри. Число колоний подсчитывали через пять дней.
Активность соединений против асцитной лейкемии Р-388 у мышей представлена в табл. 2.
Таблица2
Мышей обрабатывали интрапарентерально через день после прививки опухолевых клеток.
Среднее время выживания обработанных мышей в отношении к среднему времени выживания контрольных мышей, выраженное в процентах.
Оценивалась на основании макроскопических находок при аутопсии.
Продолжительность времени выживания максимальная. Все новые соединения в толерантной дозе на лейкемии р-388 показали сравнимую или более высокую активность, чем активность известных соединений. Пример 1. МтО-ПаранИтробензоил-2,3,б-триДезокси- -С-метил-3-трифторацетамидо-1-ликсо-гексопиранозилхлорид (II-А) - исходное со динение. Раствор 1 г (3,7 ммоль) метил-2,3 6-тридезйкси-4-С-метил-3-трифторацетамидо-оС-1-ликсо-гексопиранозда (IV-A) в 20 мл уксусной кислоты и Во мл воды подвергают взаимодействию при в течение 2 ч. Раствор выпаривают и получают 2,3,6-тридезокси- -С-мети/1-3-трифторацетамидо-ct-1-ликсо-гексопиранозу (V-A) в виде белого твердого вещества с выходом 0,95 г (95%L точкой плавления 181-182 е. (о1)|3 « -127 (с . 1.а в метаноле). ПМР-спектр ( ДМСО - db) показал поглощения при t,05 (с, CHa-C-i); 1,16 (д, СНз-С-5) и 5.27 (С-1-Н). Раствор 0,75 г (2,9 ммоль} соединения V-A в смеси с 10 мл триэтилПродолжение табл. 2 амина и 20 мл сухого двуххлЬристбго метилена обрабатывают при перемешивании 2,200 г паранитробензоилхлоридом и 0,220 г t-диметиламинопиридином затем нагревают прк в течение 90 мин. Раствор выпаривают и остаток растворяют в 100 мл хлороформа, промывают 101-ным раствором бикарбоната натрия и водой, затем хгюроформный раствор сушат над. сульфатом натрия. Полученный остаток при выпаривании хроматографируют на колонке силикагеля. Элюирование смесью хлороформа и ацетона в отношении 95:5 дает 1- -ди-0-п-нитробензоил-2,3,-тридезокси- -С-метил-3-трифторацетамидо-L-ликсо-ггексопиранозу (Vi-A, 1,55 г, 95%) точка плавления 168-170, (ot)2,° -35°С (с 1,0 в хлороформе). Раствор 1,10 г (2,0 ммоль) соединения VI-А в 25 мл сухого двуххлористого метилена насыщают при О С безводным хлористым водородом. Полученный осадок пара-нитробензойной кислоты отфильтровывают в безводных условиях и фильтрат выпаривают. Получают 2,3,б-тридезокси- -C-мeтил- -0-Й-нитpoбeнзoил-3-тpифтopацетамидо-L-ликсо-гексопиранозил7хлорид (11-А, 0,80 г) в виде белого твердого вещества, пригодного для дальнейшего синтеза без дополнитель ной очистки. Пример 2. Л-0-П-Нитробензоил-2,3,6-тридезокси- -С-метил-3-трифторацетамидо-L-арабино-гексопиранозилхлорид (М-В) - исходное соединение.; Кислотный гидролиз метил-2,3,6-тридезокси -С-метил-3 трифторацетамидо-сС-L-арабино-гексопиранозида (IV-B, 0,80 г, 3 ммоль) как в примере 1 дает 2,3,6-тридезокси- -С-метил-3 трифторацетамидо-Ь(г1-арабино-гексопиранозу (V-B, 0,700 90%) в виде твердого вещества с точ кой плавления 110-111 с, (ot)|5 « -83 (с 1,0 в метаноле). ПМР-спектр (СДСез+ДМСО -44)показывает поглощение при: 1,10 (с, СНз-C-i), 1,17 (д-. ) и 5,23 (широкий синглет, C-I-H), Обработка соединения V-B (0,60 г 2,33 ммоль) пара-нит1эо-бензоилхлори 1дом как в примере 1 дает соответствующее производное 1,-ди-О-пара-нитробензоила (VI-В, 1,030 г, 80 г с точкой плавления . ) .a п п;« 1 С 1 Р Iff 1 ЯЕ -21° (с 1,1 в хлороформе). Раствор 0,90 г (1,62 ммоль) соед нения Vf-Bs 20 мл сухого двуххлорис того метилена насыщает при безводным хлористым водородом. После о фильтровывания осадка п-нитробензой нои кислоты раствор выпаривают досуха и получают 2,3,6-тридезокси- -С-метил- -0-п-нитробензоил-3-трифторацетамидо-L-арабино-гексопиранозилхлорид (п-в, 0,650 г) в виде .белого твердого вещества, пригодного для дальнейшего применения без допол нительной очистки. Пример 3. -С-метил-дауно рубицин (1-А) (IMI-105). К раствору дауномицина (0,900 г .2,26 ммоль) в сухом двуххлористом мёгилене (90 мл) добавляют 2,J,6;-тридезокси-4-С-метил- -0-п-нитробеизоил-3-трифторацетамидо-1-ликсогексрпиранозилхлорид(|1-А)(0,800 г) приготовленный как в примере 1, в 15 мл двуххлористого метилена и в присутствии молекулярных сиг (i А Merck, 6 г). Затем смесь обрабатывают 0,58 г серебряной соли три фторметансульфокислоты в безводном диэтиловом эфире (15 мл) при сильном перемешивании. 2 Через час при комнатной темпераТуре реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу отделяют и выпаривают в вакууме. Хроматографической очисткой сырого остатка на силикагелевой колонке с использованием смеси хлороформа и ацетона в отношении в качестве подвижной фазы получают 0,9б5 г (б5) -С-метил- -0-п-нитробензоил-N-трифторацетилдаунорубицина с температурой плавления 172-173°С. Ш (с 0,05 в хлороформе). -ПМР-спектр (СДС, ) показывает поглощение при 1,28 (д, CHj-C-5); 1,56 (с, СНз-С-А); 2,8 (с, СНдСО); 4,02 (с, OCHj); 5,21 (широкий синглет, С-7-Н); 5,50 (широкий синглет, С-I-Н); 13,Пи 13,92 (два синглета, фенольная группа ОН). Раствор 0,8 г соединения, полученного выше, в 15 мл ацетона обрабатывают мл 0,1 н. раствором водной гидроокиси натрия и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Через час рН реакционной смеси 1 н. водным хлористым водородом доводят до 3,5 и затем экстрагируют хлороформом для отделения примесей. рН водной фазы устанавливают равным 8,0 и дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема и подкисляют до рН ,5 0,25 н. хлористым водородом в метаноле. Добавка избытка диэтилового эфира дает -С-1метил-даунорубицин (I-A) в форме хлоргидрата (0,515 г, 88%) с температурой плавления 1б2-1бЗС (с разложением). (i)g 320° (с 0,05 в метаноле ). П р и м е р . 4-С-метил-доксорубицин (1-В) (М1-109). Раствор солянокислого 4-С-метил-даунорубицина (1-А, 0,«5-0,78ммоль), приготовленного как в примере 3, в смеси с 6 мл безводного метанола, 17,5 мл диоксана и О, мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты обрабатывают 1,8 мл раствора, содержащего 0,95 г брома в 10.мл хлороформа. Через 1,5 ч при реакционную смесь переливают в смесь 90 мл диЭтияового и 45 мл летролейного эфира. Полученный осадок красного цвета после фильтрования и промывки диэти
