Способ получения антрациклин-глико-зидОВ Советский патент 1981 года по МПК C07H15/252 A61K31/704 

Изобретение относится к способу получения новых- гликозидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известных реакциях взаимодействия аналогов дауномицина с раствором брома в хлороформе с последующей обработкой раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне и гидролизом Способ получения антрациклин-гликозидов общей формулы II . . HjCO V «п OR где к - оксигруппа,. а R, - означает h HjCO -т заключается в том, что 4 -0-метил-дауномицин хлоргидрат или 4 -эпи,-4-0 метил-дауномицин хлоргидрат, растворенные в смеси метилового спирта и безводного диоксама, подвергают взаимодействию в течение 1-2 ч при 8-10°С с раствором брома в хлороформе с получением соответственно 14-бром-4-О-метил-дауномицина и 14-бром-4 -эпи-4 -0-метил-дауномицина, которые после обработки 0,25 н. раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне в течение 10-15 чпри комнатной температуре подвергают гидролизу при комнатной температуре в течение 40-48 ч при помощи водного раствора формиата натрия с последующим переведением свободных гликозидных оснований 4 -0-метил-адриамицина и 4 -эпи-4 -0-метил-адриамицина в соответствующие хлоргидраты путем обработки метанольным раствором соляной кислоты. Целевой продукт вьщеляют известными приемами. Пример 1. 4-0-Метил-адриамицин (1М1 80). 0,35 г 4-.0-метил-дауномицин хлоргидрата растворяют, в смеси 0,5 мл

безводного метанола, 14 мл диоксана и 0,35 мл этил ортоформиата и обрабатывают 1,4 мл раствора 0,93 г брома в 10 мл хлороформа.

Затем в течение 3 ч поддерживают температура 10°С, после чего смесь сливают в смесь 70 мл этилового простого эфира и 35 мл петролейного эфира. Полученный в результате красный осадок после фильтрации и промывки несколько раз этилойым простьн эфиром до полного удаления кислотности растворяют в смеси 10 мл ацетона и 10 мл 0,25 н.раствора бромистого водорода. Затем в течение 15 ч поддерживают комнатную температуру, после чего в смесь добавляют б мл воды и раствор экстрагируют несколько раз хлороформом с целью удаления агликонов. Водную фазу экстрагируют н-бутанолсм до тех пор, пока экс-: тракты не станут бесцветньгми. Выпаривание комбинированных экстрактов органического растворителя (н-бутанола) под вакуумом до малого объема (примерно 6 мл) и осаждение этиловьлм простым эфиром дает 0,30 г 14-бром производного. Это последнее соединение растворяют в 7 мл 0,25 н.раствор в воде бромистого водорода и обрабатывают 0,5 г формиата натрия в 5 мл воды. Реакционную ймесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 48 ч, а затем добаляют 1 н. раствор соляной кислоты, чтобы обеспечить рН 4. Полученную в результате смесь экстрагируют сме«СЬЮ (1:1) этилового простого эфира и этилацетата, чтобы удалить некоторые лиофильные примеси.

Водную фазу после того, как рН доводится при помсяди NaHCO до 7,6, повторно экстрагируют хлороформом до тех пор, пока экстракты не станут бесцветными. Соединенные экстракты хлороформа сушат над сульфатом натри и выпаривают до небольшого объема (примерно 30 мл) под вакуумом. В полученный в результате красный раствор после, того, как его величина рН доводится до 3,5 при помощи безводного метанолового раствора хлористого водорода, добавляют с избытком этиловый простой эфир, в результате чего в осадок вьтащает 0,20 г 4 -0-метил-адриамицина в виде хлоргидрата, точка плавления с разложением, |oC)j3 + 259 ( С 0,046 в СНзОН;

Пример 2.4 -Эпи-4 -0-метил-адриамицин (iMl 79) .

4 -Эпи-4-0-метил-дауномицин подвергают гидроксилированию в позиции 14 при помощи бромпроиэводного с бромом в позиции 14, как указано в примере 1. По указанному методу 4-эпи-4 -0-метил-адриамицин получают вформе оранжево-красных кристаллов, температура плавления 17000 с разложением, |a;|i523 C + 252° Сс 0,052 в метаноле ) .

Соединения 4 -0-метил-адримицин и 4-0-эпи-4 -0-метил-адриамицин, проявляя антимитотическую активность, являются полезными терапевтическими средствами при лечении экспериментальньах опухолей у животных.

Указанные соединения подвергнуты испытанию на мьлнах BDEj/C 57 В L (бхОВА) , которым сделана инъекция i.p. {в паховую область) дозы Ю клеток на мышь асцитической лейкемии ,Ll210. Лечение начато в виде инъекций в паховую область спустя 1 день после появления прививки новообразования, лекарственные препараты растврены в дистиллированной воде в виде г ид рох лоридов Новые проьзводные адриамидина испытаны в отношении их эффективности против лейкемии L 1210, поскольку лекемия Р 383 слишком чувствительна в отношении адриамицина, и поэтому с ее помощью весьма трудно оценить преимущество новых дериватов.

Данные, приведенные в таблице, показывают, что в двух отдельных экспериментах 4 -0-метил-адриамицин более активен, чем адриамицин при дозировке 4,4 и 6,6 мг/кг, указанное новое производное вызывает увеличение времени жизни со 130 и 212%, в то время как адриамицин при .оптимальной (не токсичной) дозе в 6,6 мг/кг вызывает увеличение времени жизни на 75%.

Более высокая активность 4 -0-метил-адриамицина по сравнению с адриамицином в отношении действия против лейкемии L 1210 находится в большой связи с этим.

4 -Эпи-4 -0-метил-ардиамицин проявляет антитуморную активность того же порядка и той же величины, что и адриамицин, но имеет при этом пониженную токсичность.

Представленные результаты показывают, что замена гидроксильной групы в положении 4 -аминосахара на метоксильную группу обеспечивает увеличение противоопухолевой активности придание эпи-конфигурации замещающему радикалу в положении 4 приводит к общему снижению токсичности, как это можно заключить на основе наблюдений за мышами с привитыми новообразованиями.