Способ получения нитросоединений Советский патент 1981 года по МПК C07D403/12 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых нитросоединений общей формулы

Ojlf/

1

Het-CfT2-e(JH2)2HN

н где Het - имидазол, замещенный низшим алкилом; В - 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил или 2-аза-1 ,3-пропандиил формулы - . , где R - бензил, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности Известно взаимодействие тиоэфиров с аминами 1 . Цель изобретения - получение новых нитросоединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами. Для достижения поставленной цели получения нитросоединений формулы (1) соединение общей формулы

Het - CHji-S- (CHQ)NH(,

где значение Het приведено выше, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы

)

(и)

где X - группа QS, в которой Q - низ ший алкил, а значения В приведены выше, и целевой продукт выделяют. Реакцию осуществляют, предпочтительно, в присутствии органического растворителя, например низшего алканола или пиридина, при нагревании, например при кипении. Промежуточные соединения общей формулы (II), в которых X - группз iS, В - 1,2-этандиил или 1,3-пропан,диил, получают с помощью следующей последовательности реакций. l Г ifHB-Kal 0,Ж Q$X - группа QS - вводится в реа цию с соединением формулы , где Hal - хлор,бром или йод, получйя соединение (IV), Данная реакция предпочтительно осуществляется в растворителе, например низшем алканоле, Hal - это предпочтительно бром или йод. Данн соединения (IV) могут превращаться в соединение (V) по реакции с силь ным основанием, например гидридом натрия или трет-бутилатом калия„ Реакция предпочтительно осуществля ется в инертном полярном растворителе например, тетрагидрофуране ил ди,1етилформамидео В основном испол зуется повышенная температура, например точка кипения реакционной смеси„ Альтернативным способом приготовления промежуточных соединений где X - группа Q,S, В - 1,2-этандиил или 1,3 пропандиил, является реакция соединения (ill) с азиридин или азетидином или С-замещенным пр изводным его, с получением соедине ,Ы ) в И нагревание данного соединения в сутствии катализатора, например йо да калия, с получением соединения Эту реакцию предпочтительно осущес ляют в сухом апротонном полярном р ворителе, например ацетоне или 2-б ноне« Промежуточные соединения (II), г X группа QS, а В - 2-аза-1,3-про диил, могут получаться по реакции жеприведенного соединения с формал дегидом и амином R NH( Os NjX-H 54 Соединения (VII) могут приготавливаться с помощью реакции соединения (III) с аммиаком. Пример 1, Z-fZ-($-метил-4- ими дазолилметилтио) этил амино - 3 -нитро-1,,5,6-тетрагидропиридин, а). Раствор метилата натрия (натрий 0,09 г (0,004 моль) в 10 метанола) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 1-нитро-2-метилтио-2-метилсульфонил-этилёна (0,5 г, 0,003 моль) и бромгидрата 3 бромпропиламина (0,9 г. О,СО моль) в метаноле (30 мл)о Смесь перемешивают в течение 5 ч, и затем растворитель отгоняют в вакууме Остаток растворяют в воде (20 мл) и экстрагируют хлороформом (2-30 мл). Экстракты объединяют, сушат и концентрируют в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из пропан-2-ола, получая 1-нитро-2-метилтио-2-(3 -бромпропиламино)этилен (0,3 г, ) , т.пл. 92-92,. Найдено, %: С 28,2; Н 4,3; N10,9; S 12,5; Вг 31,3. CfcH . Вычислено, %; С 28,2; Н ,35; N 11 ,0; S 12,6; Вг 31,3. в)о Смесь 1-нитро-2-метилтио-2-(З-бромпропиламино)этилена (3,2 г, 0,012 моль) и гидрата натрия (501 в масле 0,9 г, 0,019 моль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха Остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, продукт элюируют этилаце татомо Перекристаллизация продукта из смеси метанола с пропан-2-олом дает 2-метилтио-З-нитро - 1 , ,5 i6-тетрагидропиридин (0,6 г, 29), т.пл. 230,5-231,5С. Найдено, %: С 41,5; Н 5,7; N 16,1; S 18,25. ,. Вычислено, %: С k,Ц; Н 5,8; N 16,1 ; S 18,it, с). Раствор 2-(5 метил-+-имидазолилметилтио)этиламин (0,51 г, 0,003 моль) и 2-метилтио-З-нитро-1 ,А,5 ,6-тетрагидропиридина (0,49 г, 0,003 моль) в этаноле (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждают и растворитель отгоняют в,вакууме. Остаток растворяют в горячем пропан-2-оле, и продукт кристаллизуют при охлаждении , Перекристаллизация продукта из смеси пропан-2-ола и метанола дает (5 метил- -имидазолилметилтио)этиламиноЗ-3 нитро-1 ,+,5,6 -тетрагидропиридин (0,66 г, 82), Топл. 205,5-206,, Найдено, %: С it8,6; Н 6,5; N 23, S 10,8. C,.0,jS. Вычислено, : С 8,5; Н 6 ,it; N 23.55; S 10,8, 2. 2-Г2-(5-метил-+Пример-имидазолилметилтио)этиламино -3-ни po-t ,5 дигидропиррол. а). Раствор 1-нитро-2-метилтио-2 -метилсульфинилэтилена (2 г,0,011 мол и азиридина (0,5 г. О,0116.моль) в метаноле (20 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 Ч Твердое вещество, которое выкристал лизовывается, отфильтровывают,получа 1-нитро-2-метилтио-2-азиридиноэтиле (1,3 г, ), .т.пл. 107,5-ПО°С. Строение полученного соединения подтверждено ЯМР-спектрами. в). Азот пропускают в течение 15 мин через раствор 1-нитро-2-метил тио-2-азиридиноэтилена (0,5 г, 0,003 моль) в сухом ацетоне (15 мл) и реакционную массу подогревают до 35°С. К раствору добавляют йодистый калий (2,5 г, 0,015 моль), в резуль тате идет быстрое образование тяжелого желтого осадка. Его отфильтровывают, промывают водой, а затем аце тоном, получая 2-метилтио-З-нитро-i,5 дигидропиррол (0,17 г,), ТоПЛо 207-209°Со Найдено, %: С 37,3; Н 4,9; N 17,3 S 19,75. :H8N,. Вь1числено, % С 37,5; 17,5; S 20,0. с). Раствор метилата натрия (натрий 0,3 г, 0,013 моль) в метаноле (10 мл) добавляют по каплям в течение 10 мин к перемешиваемой смеси 1-нитро-2-метилтиО-2-метилсульфинилэтилека (2 г, 0,011 моль) и гидробромида 2-бромэтиламина (2,7 г, 0,.013 моль) в метаноле (25 мл) ,охлаж денной до 0°С, перемешивают при 0°С в течение еще 15 мин, а затем его оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Через 1 ч растворитель удаляют в вакууме, полутвердый оста ток экстрагируют горячим хлороформом (2 25 мл). Экстракты объединяют и концентрируют в вакууме. Твердый 5 остаток перекристаллизовывают из пропан-2-ола, получая 1-нитро-2-метилтио-2-(2-Промэтиламино)этилен (1,85 г, ), т.пл. 123-126С. Найдено, %. С 25,1; И 3,7; N 11,8; S 13,6; Вг 33,3. C5.HgBrN,0,S. Вычислено, %: С 2,9; Н 3,8; N 11,6; S 13,3; Вг 33,1. д) . Раствор 1-нитро-2-метилтио-2-(2-бромэтиламино)-этилена (3 г, 0,012 моль) гидрата натрия (50% в масле, 0,62 г, 0,013 моль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 м. Реакционную смесь охлаждают, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют кипящим этилацетатом (250 мл) и экстракты обесцвечивают древесным углем. Концентрирование экстрактов в вакууме с последующим охлаждением дает в результате кристаллы 2-метилтио-2-нитро-Ц,5-дигидропиррола (0,5 г, 26). е). Раствор 2-(5-метил-}-имидазолилметилтио)этиламин (1,3г, О,0076 моль) и 2-метилтио-3-нитро-,5-дигидропиррола (1,2 г, 0,0075 моль) в этаноле (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч„ Смесь охлаждают, твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и воды, получая (5-метил- -имидазолилметил- тио)этиламиноЗ-3-нитро-,5-дигидропиррол (1 , г, 66), т„пл, 207,5208°С. С 46,65; Н 6,15; Найдено, N 24,6; S 11,5. .-jNjOr S. С 46,6; Н 6,05; Вычислено, %. N 2 ч, 7; S 11,3. Пример 3. 1-Бензил-4- 2-(5 -метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино -5-нитро-1,2,3-тетрагидропиримидин. а). Водный аммиак (301 вес/вес, 9 мл, 0,16 моль) добавляют по каплям к раствору 1-нитро-2-метилсульфинил-2-метилтиоэтилена (20 г, 0,11 моль) в тетрагидрофурэне (80 мл) при 50°С. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 Чо Растворитель удаляют в вакууме, и остаток хроматографируют на колонке из силикагеля. Продукт элюируют петролейным эфиром (т.кип, оОВО с) этилацетатом (10:3) и перекриталлизовывают из смеси этилацетата петролейного эфира, получая 1-нитро-2-амино-2-метилтиоэтилен 1,5 г 10, (т„пл, 109-ПО°С). Найдено, %: С 27,1; И i4,5; N 20,7; S 23,7. . Вычислено, %: С 2б,9; Н i,5; N 20,9; S 23,9. в). Формальдегид CtO вес/вес, 2 мл, 0,03 моль) и бензиламин (3 мл, 0,03 моль) последовательно добавляют к перемешиваемому раствору 1-нитро-2-амино-2-метилтиоэтилена (1 г, 0,007 моль) в метаноле (20 мл)„ Спустя 5 мин твердое вещество отфильтравывамт и перекристаллизовывают из метанола, получая 1-бензил-А-метилгио-5 нитро-1,2,3,6-тетрагидропиридимидин (1,3 г, 70%), т.пло 173-173, Найдено, %i С 5,0; Н 5,6; N 15,8; S 11,8. C Q H NjOuS. Вычислено, :С5,3; Н 5,7; N 15,8; S 12,1. с). Раствор 1-бензил-4-метилтио-5 -нитро-1,2,3,6-тетрагидропиримидина (1 г, 0,004 моль) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламина (0,7 г, 0,00 моль) в метаноле (kQ мл) нагревают при перемешивании при в течение 10 Чо Растворитель удаляют в вакууме, и остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем. Элюирование смесью этилацетата и пропан-2-она (30%) продукта, который перекристаллизовывают из смеси метано ла и пропан-2-ола, дает 1-бензил-4- 2- (5-метил- |-имидазолилметилтио) этиламиноЗ-5-нитро-1,2,3,6-тетрагидро пиримидин (0,5 г, 32), т.пло 177 -180Ч. Найдено, %: С 55,5; Н 6,3; N 21,4; S 8,0. Чв а4 б015Вычислено, %: С 55,б5; И 6,2; N 21,6; S 8,25. 58 Синтезированные целевые продукты проявляют активность антигонистов Н«-рецептора гистамина и могут быть полезны, например, в качестве противовоспалительных агентов ингибиторов выделения желудочной кислоты, в качестве агентов, действующих на сердечно-сосудистую систему, а именно, ингибиторов действия гистамина на кровяное давление Формула изобретения Способ получения нитросоединений общей формулы В Het-CH2-0-lCH2)2HN где Het - имидазол, замещенный низшим алкилом; В - 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил или 2-аза-1,3 пропандиил формулы - CHftNR CHnгде R - бензил, отличающийся тем, что, соединение общей формулы Het-CH((CHQ),-NHQ, где значение Net приведено выше, вводят во взаимодействие с соединениём общей формулы 1 где X - группа QS, в которой Q, - низший алкил, а значения В приведены выше, и целевой продукт выделяют. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., 1973, т„ 1, с. 515 516.