Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидона, которые обладают активностью гистамин Н 2 и Н- антагонистов и кот рые могут найти применение в медиц не. Известна реакция алкилирования аминов алкил- и арилгалогенидами и алкилтиоарилами 1. Цель изобретения - способ получе ния новых производных пиримидона, обладающих ценными фармакологически ми свойствами. Поставленная цель достигается способом получения производных пири мидона общей формулы I Hei-cn- -C li|tH где Het - 5-метил-4-имидазолил, 2азолил, незамещенный 2-п ридил или замещенный хло ром, бромом или метоксигруппой;Y - сера или метилен; t - пиридил, замещенный оксиили N-оксогруппой и возможно замещенный алкилом или алкоксилом с 1-3 атомами углерода. особ заключается в том, что соеие общей формулы ,j-bet, . имеет те же значения, что et, и Het или является Het , где оксигруппа имеет защитную группу; Q - нитроаминная группа, бенэилтио- или алкилтиогруппа, где алкил с 1-3 атомами углерода, хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином обшей формулы tCH2.Y(CH,i)2.NH2/ Ш et и Y имеют указанные значес последующим выделением целепродукта или удалением защитной ы, когда Hetj,-Het , где оксиа имеет защитную группу, и выием целевого продукта.
Соединения, получаемые по предлагаемому способу, существуют в таутомерных формах
Способ проводят при повышенной температуре в отсутствии растворителя, например при 8О-170°С, лучше при 120-140с или в растворителе при повышенной температуре, например при температуре дефлегмации реакционной смеси. Обычным растворителем является пиридин, пиколин или смеси пиколинов, низший алканол, например, этанол или 1 пропанол, смесь низшего алкаиола с водой, 1,2-этандиол, кетон, например, ацетон или 2-бутанол, или полярный апротонпый растворитель например диметилформамид, диметилацеамнд, диметилсульфоксид, гексаметил-7 фосфорамид, сульфонал, ацетонитрил или Нитрометан.
Обычно применяют практически эквимолярные количества реагентов, хотя может применяться небольшой избыток 1,1-1,5 моль/эквивалента или более 1,5-4 моль/эквивалента любого из реare iTOB. Если используют избыточное количество реагента, то предпочтительно использовать избыточное количество амина структуры Ш ..
Примерами окси-защищенных групп являются метоксиметил, метилтиометил тетрагидропиранил, арилметил, например, бензил, низкий алкил, например, метил и ацил, например, формил или ацетил.
Исходные соединения П, в которых Q - это нитроамин, могут быть получеHbf по реакции f -оксоэфира структуры
Z
IV
CH,-A-Het,,,
водород или низший алкил;
это низший алкил;
имеет указанные значения;
е Ц- пиридильная группа, произ. 1 вольно замещенная низшим алкилом, или пиридильная группа, замещенная оксигруппой, защищенной оксигруппой или N-оксогруппой, и произвольно замещенная низшим алкилом или низшим алкокси группой с нитрогуанидином, а негде Нег- пиридильная группа, произвольно замещенная низшим алкилом или низшим алкокси, то продукт подвергают окислению для получения производного Nf-оксопиридила и удаления защитной группы.
Соединения структуры П, в которых Q - это алкилтиогруппа с 1-3 атомами углерода или бензилтиогруппа могут быть получены по реакции р-оксоэфира структуры W, в котором Hetj - пиридильная группа, замещенная оксигруппой, защищенной окси-группой или N-оксогруппой и произвольно замещенная низшим алкилом или низшим алкокси, с тиомочевиной и алкилированием или бензилированием образовавшегося
0 2-тиоурацила, и удаления защитной группы.
Соединения структуры П, в которых Q - это хлор или бром, могут быть получены по реакции | -оксоэфира струк5туры IV с гуанидином, и диазотированием в соляной кислоте в присутствии хлористой меди, или в бромистоводородной кислоте в, присутствии бромистой меди.
Реакция 3-оксоэфира структуры IV
0 с нитрогуанидином, тиомочевиной и гуанидином проводят в присутствии основания, например метилата натрия или этилата натрия, карбоната щелочного металла или гидроокиси, лучше
5 карбоната калия и гидроокиси натрия, гидрида натрия или гидроокиси четвертичного аммония, например, гидроокиси бензилтриметиламмония. Эта реакция проводится при повышенной
0 температуре, например, при температуре дефлегмации смеси растворителей . Предпочтительным растворителем является низший алканол, например этанол, смесь низшего алканола с
5 водой, кетона, например 2-бутанона, или полярный апротонный растворитель, например диметилформамид.
Пероксикарбоновая кислота/ например 3-хлорпероксибензойная, перок0сибензойная или перуксусная кислоты, обычно используют в качестве агента окисления для преобразования Iиpидильной группы в N-оксопиридильную группу. Это окисление проводится в уксусной кислоте.
5
Амины формулы 1, в которых Y - это сера, могут быть получены по реакции цистеамина с соединением формулы Het-CH jT-L, - это группа, замещаемая тиолом,например, окси, ацил0окси (Например, ацетокси, метансул ф,сэнилокси или „-толуолсульфонилокси),низшим алкокси (например, метокси), хлором, бромом или триарилфосфонием, (например, трифенил5фосфонием).
Амины структуры г|| , в которых Y это метилен, а Het - это 2-пиридильная группа с низшей алкоксигруппой или атомом галогена в позиции 3, могут быть получены по реакции 2-гало3-нитропиридина с диэтил-2-(2-цианоэтил)-малонатом. Гидролиз и декарбоксилирование продукта -с последующим восстановлением палладием на угле дают 3-амино-З-(3-цианопропил)5
пиридин, который может быть диазотирован в 2 М серной кислоте и еьлкилирован в диметилсульфоксиде с получением З-алкокси-2-(3-цианопропил)-пиридина.
З-Амино-2-(3-цианопропил)-пиридины могут быть восстановлены литийалюминийгидридом в 4-{3-aминo-2-пиpидил)-бyтилaмин, который может быт1ь диазотирован в концентрированной соляной кислоте в присутствии хлорис той меди с образованием 3-хлорамина, или диазотирован в концентрированной бромистоводородной кислоте в присутствии бромистой меди с образованием, 3-бромамина, или диазотирован в разбавленной серной кислоте, содержащей йодистый натрий, с образованием 3-иодоамина.
З-Амино-2-(3-цианопропил)-пиридины могут быть диазотированы во фторборной кислоте и восстановлены литий алюминкйгидридом с образованием 4-(З-фтор-2-пиридин)-бутиламина.
Соединения структуры | обладают активностью гистаминного антагониста Н./ а также активностью гистаминкого Н антагониста. Соединения структуры I имеют также низкую липофильность.
Блокада гистаминных Н - рецепторов важна для замедления биологическ го действия гистамина, которое не замедляется под влиянием гистаминных Н, - антагонистов. Гистаминные Н антагонисты могут быть использованы например, как ингибиторы гастрокисло секреции, как антивоспалительные агенты и как агенты, которые действуют на сердечнососудистую систему, на пример, в качестве ингибиторов действия гистгилина на кровяное давление.
Активность соединений структуры I в виде гистаминных Н,, - антагонистов устанавливалась путем замедления секреции желудочной кислоты, стимулированной гидроокиси, из кровоточащих полостей желудков мышей, анастезированных уретаном при внутривенном введении в дозе менее 16 мкмоль/кг. Активность как гистаминных Н - антагонистов устанавливалась также по способности Зс1медлять другие деистВИЯ гистамина, которые, не ослабляются гистаминными Н/f - рецепторами. Например, они замедляют действие гистамина на изолированное предсердие морской свинки и изолированную матку мьшш. Они замедляют базальную секрецию желудочной кислоты, а также секрецию, пентагастрином или пищей.При обычном обследовании, например, при измерении кровяного давления у кошки, находящейся под анестезией, при дозировках 0,5-256 мкмоль/кг (внутривенно), они 3амедляют сосудорасширяющее действие гистамина. Активность этих соединений подтверждается эффективными дозировками, дающими
50%-ное замедление вьвделения желудочной кислоты у мыши, находящейся под анестезией, и дозировкой дамсцей 50.%-ное замедление вызванной гистамином такикардии предсердия морской свинки (менее 10 моль).
Активность соединений структуры I, как гистаминных, Н антагонистов может быть продемонстрирована на примере замедления стимулированных гистамином сокращений подвдошной мышцы морской свинки.
Способ осуществляют следующим образом (температура дается в с).
Пример 1.а)Смесь 2-метокси-5-цианопиридина (61,26 г) ,семикарбазидгидрохлорида (76,4 г), ацетата натрия (73,92 г), этанола (1300 мл) и воды (400 мл) гидрируют при 344 кПа в присутствии никеля Ренея (1,0 г). Смесь упаривают до объема 500 мл, добавляют воду (1000 мг), и оставляют смесь на ночь, при . Смесь фильтруют, твердое вещество промывают водой и растворяг ют в 10%-ной соляной кислоте (1000 мл). Добавляют формалин (36%, 450 мл) и смесь кипятят в течение 15 мин, дают возможность остыть и добавляют к раствору ацетат натрия (298,5 г) в воде (900 мл). Эту смесь экстрагируют эфиром и экстракты последовательно промывают водным раствором карбоната калия и водой, высушивают и упаривают, получают 6-метоксипиридин-3-карбоксальдегид (31,5 г 50%) с т.пл.48-49С.
f) Смесь 6-метоксипиридин-З-карбоксальдегида (2,34 г), моноэтилмалоната (4,51 г) , пиридина (12 мл) и пиперидина (6 капель) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и упаривают до маслообразного состояния. Это масло разделяют между эфиром и разбавленным водным аммиа--; ком. Слой эфира промывают водой и упаривают до масла, которое кристаллизуется при хранении, получгиот этил-3-(6-метокси-З-пиридил)-акрилат (2,8 г, 79%) с т.пл. 49-52 С.
S) Этил-3-(6-метокси-З-пиридил)акрилат (32,38 г) в этаноле (160 мл) гидрируют при 344 кПа и 40с в присутствии палладия на угле (5%, 0,2 г) Смесь фильтруют и фильтрат упаривают получают этил-3-(6-метокси-З-пиридил-пропионат (32,7 г) в виде масла.
) Смесь этил-3-(6-мётокси-3-пиридил)-пропионата (32,74 г) и этилформиата (17,32 г) по каплям добавляют в течение 1,5 ч к перемешиваемой суспензии гидрида натрия в масле (50%, 9,38 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) охлаждаемой до -2с, и оставляют на ночь при комнатной температуре. Смес выливгиот на лед и экстрагируют ее эфиром, водную фазу доводят до рН 5 с помощью 2 н.серной кислоты. Масло осаждается и кристгшлизуется при хранении, получают 2-формил-З-(6-мeтoкcи-3-пиpидил)-пpoпиoнaт (25,9 г, 70%), т.пл.91,5-94с. Проба, повторно перекристаллизованная из водного этанола, имеет т.пл.93-94°С.
() Нитрогуанидин (4,7 г) добавляют к раствору метилата натрия (полученному из 1,15 г натрия) в метаноле (50 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 35 мин. Затем добавляют этил-2-формил-3-(6-метокси-3-пиридил)-пропионат (10,7 г) и смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в,течение 34 ч и затем упаривают до-образования осадка. Этот осадок растворяют в воде, и раствор экстрагируют хлороформом (а затем отбрасывают). С помощью уксусной кислоты величину рН водного раствора доводят до 5, а выпавшее твердое вещество отфильтровывают, получают 2-нитроамино-5- (6-метокси-2-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл. 183,5-186°С.
е) Эквимолярную смесь 2-нитроамино-5-(6-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидона и 2-(5 мeтйл-4-имидaзoлилмeтилтиo)-этилaминa кипятят с обратным холодильником в этаноле в тече- ние 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовывается при охлаждении кристаллизуют лз этанола, получают 2- 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламин-35-( -б-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл.197-198,5°С выход 63%.
Э1с) ( 5-Метил-4-имидазолилметилтио)-этиламиноЗ-5-(б-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон (0,55 г) в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч.
Смесь упаривают досуха и осадок кристаллизуют из смеси 2-пропанолэтанол, содержащей хлористый водород, получают 2-С2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) -этиламино}-5-( 6-окси-3-пиридилметил)-4-пиримидонтригидрохлорид, т.пл. 205-209 с, выход 71%.
Пример 2.а) Эквимолярную смесь 2-нитроамино-5-(б-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидона и 2-(2-тиазолилметилтио)-этиламина кипятят с обратлым холодильником в этаноле в течение 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовывается при охлаждении/ повторно кристаллизуют из этанола, получают (2-тиазолилмeтиJотиo)-этилaминo -5-(б-метокси-3-п1фидилметил)-4-пир1 мидон, т.пл. 95-97С, выход 60%.
(У) ..2- 2-(2-тиазолилметилтио)-этиламин .-5-(6.-метокси-3-пиридилметил) -4-пиримидон в 2н. растворе хлористого водорода в этаноле кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь упаривают досуха, и осадок снова кристаллизуют из смеси 2-пропанол/этанол, содержащей хлористый
водород, получают (2-тиазолилметилтио)-этиламино -5-(б-окси-3-пиридилметил)-4-пиримидонтригидрохлорид, т.пл.200-204°С.
Пример З.а) Натрий (20,8 г) растворяют в метаноле (285 мл), добавляют раствор 2-хлор-4-цианопиридина (115,53 г) в метанол-диоксане (1:1,850 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. затем дают возможность охладиться. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают до 200 мл и добавляют воду (400 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывают, получают 2-метокси-4-цианопиридин (57,2 г, 51%), т.пл.9895,5С.
сГ) Смесь 2-метокси-4-цианопиридина (57,2 г), семикарбазидгидрохлорида (71,24 г), ацетата натрия (69,86 этанола (1200 мл) и воды (370 мл ) гидрируют при 344 кПа в присутствии никеля Ренея (1,0 г). Смесь упаривают до 450 мл, добавляют воду (900 мл) и оставляют на ночь при О . Смесь фильтруют, твердое вещество промывают водой и растворяют в соляной кислоте (950 мл). Добавг ляют формалин (36%, 420 мл) и смесь кипятят в течение 30 мин, дают возможность охладиться и добавляют к раствору ацетат натрия (280 г) в воде (840 мл). Смесь экстрагируют , эфиром (3-500 мл) и экстракты последовательно промывают водным раствором карбоната калия и водой, высушивают и упаривают,получают 3-метоксипиридин-4-карбоксальдегид (20,53 г 35%), т.пл. 33-35С. Проба перекристаллизованная из петролейного эфира, имеет т.пл.33-Зб°С.
) Замена Б-метоксипиридин-3-карбоксальдегида 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегидом в условиях примера 1, дает этил-2-формил-З-(2-метокси-4-пиридил)-пропионат в виде масла,обработка его нитрогуанидином и метилатом натрия в соответствии с методикой примера 1 дает 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон с выходом 59%j, т.пл.194195,5°С (из водной уксусной кислоты)
г) Эквимолярную смесь 2-нитро- амино-5-(2-метокси-4-пиридил-метил)-4-пиримидона и 2-(5-метил-4-имидазблилметилтио)-этиламина кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовывается при охлаждении, кристаллизуют из метанола, получают (5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламиноЗ-5-(2-метокси-4-пиридилметил),-4-.пиримидон, т.пл.177178 0, выход 51%.
Это соединение кипятят с обратным холодильником в 2 н. растворе хлорис,того водорода в этаноле в течение 24 ч и смесь упаривают nocvxa. Осадок
повторно кристаллизуют из смеси 2-пропанол/этанол, содержащей хлористый водород, получают (5-мeтил-4-имидaзoлилмeтилтиo)-этилaминo -5-(2-oкcи-l-пиpидилмeтил)-4-пиpимидонтригидрохлорид. Т.пл.172-176 С.
Пример 4. Эквимолярную смес 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидона и 2-(2-тиазолилметилтио)этиламина кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовывается при охлаждении очищают хроматографией на колонке с силикагелем и повторно кристаллизуют из 2-пропанол/этанола, получают 2-р-(2-тиазолилметилтио)-этиламино -5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл.105,5-106,5с, выход 41%. Это соединениекипятят с обратным холодильником в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле в тече ние 24 ч, получают (2-тиaзoлилмeтилтиo)-этилaминo -5- (2-ОКСИ-4-ПИридилметил)-4-пиримидонмоногидрохлорид, т.пл.169-173с.
Пример 5. Реакция 2-(3-бром ,-2-пиридилметилтио)-этиламина и , 1,15 моль эквивалента 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидона в кипящем этаноле в течение 18 ч дает 2-С2-(3-бром-2-пиридилмети тио)-этиламино -5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл. 70-72° .который затем кипятят с обратным холодильником в этаноле, содержащем хлористый водород, получают (3-бром-2-пиридилметилтио)-этиламино}-6-(2-ОКСИ-4-пиридилметил)-4-пириМИДОНТРИГИДРОХЛОРИД с Т.ПЛ.195198,5°С.
Цример 6.d) Замена 6-метоксипиридин-3-карбоксальдегида 4-мет оксипиридин-2-карбоксальдегидом в условиях примера 1 дает этил-3-(4-метокси-3-пиридил)-пропионат в виде масла, который в свою очередь был получен из этилформата и гидрида натрия в 1,2-диметоксиэтане и обрабатывался нитрогуанидином и этиланом натрия, получают 2-нитроамино-5-(4-метокси-2-пиридилметил)-4-пиримид6н с т,пл,196-198С (разложения) (иэ эти ацетата).
J) Реакция 2-нитроамино-5-(4-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидона и 1,06 моль-эквивалента 2-(5-метил-1-имндазолилметилтио)-этиламина в кипящем этаноле в течение 24 ч дает (5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино-5-(4-метокси-2-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл. 128-130, (из 2-пропанола).
) 2-Г2-(5-Meтил-4-имидaэoлилмeтилтиo)-этилгuчин I-5- (4-метокси-2i-пиридил етил)-4-пиримидона (0,97 г) в водном растворе бромистоводородной .кислоты (481, 20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч и упаривают досуха. Осадок кристаллизуют из смеси этанола и 2-пропанола, получгиот 2- 2- (5-метил-4-имидазолилметилтио -этиламино -5-(4-окси-2-пиридилметнл)-4-пиримидонтригидробромид с т.пл.167-169 с. При повторной кристгшлизации из смеси этанола и 2-пропанола температура плавления пробы падает из-за потери бромистого водорода.
Примеры 7и8.01) Натрий (1,15 г) растворяют в метаноле (50м; и к охлажденному раствору добавляют нитрогуанидин (4,7 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4Ь мин, затем порциями добавляют этил-2-формил-З-(3-пиридил)-пропиона (9,3 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 ч и упаривают досуха. К осадку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Жидкую фазу доводят до рН 5 с помощью уксусной кислоты, выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают и высушивают, получеиот 2-нитрОс1Мино-5- 3-пиридШ1метил)-4-пиримидЪн с т.пл.214,5-216°С,выход 38%.
J) 3-Хлорпероксибензойную кислоту (10,35 г) добавляют к 2-нитроамино-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидону (12,35 г) в уксусной кислоте (300 мл и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и при 60 в течение 5ч, а затем дают возможность охладиться до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают и очищают путем растворени в разбавленной гидроокиси натрия и осазвдения добавлением соляной кислоты, получают 2-нитр6амино-5-(н-оксо-3-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл. 271°С (разложение),.
в) Реакция 2-нитроамино-5(М-оксо-3-пиридилметил)-4-пиримидона с одни эквивалентом 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина и 4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламина в кипящем этаноле дает (5-мётил-4-имидaэoлилмeтилтиo)-этилaминo -5-N-oкco-3-пиpидилмeтил-4-пиpимидoн с Т.ПЛ.95-970С и 2-Г4-(3-хлор-2-пиридил)-бу-1 тиламин-5-Гм-оксо-3-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл.84-8бс.
Пример 9.а) Смесь б-метилпиридин-3-карбоксальдегида (51,57 г) малоновой кислоты (44,30 г), пиперидина (6 мл) и пиридина (300 мл) перемешивают при в течение 3 ч и дают возможность охладиться. Смесь упаривают досуха, к ооадку добавляют воду, твердое вещество, отфильтровывгиот и кристаллизуют из этилацетата, получают 3-(6-метил-4-пиридил)-акриловую кислоту (41,25 г) с т.пл, 213,5-215,500.
j) Перемешиваемую смесь 3-(6-метил-3-пиридил)-акриловой кислоты (50,7 г), сухого этанола (350 мл) и концентрированной серной кислоты (25 мл) кипятят с обратным холодиль ником в течение 18 ч и этанол удаляют путем обгонки ( мл) . Осадо вливаиот в ледяной раствор аммиака, и смесь экстрагируют эфиром. Экстра ты промывают водой и упаривают до масла, которое кристаллизуется при хранении, получают 3-(6-мeтил-3-пиpидин)-aкpилoвyю кислоту с т.пл.Зб37°С. в) Этил-3-(6-мeтил-3-пиpидил)-aкpилaf (60, 36. г) гидрируют в этан ле при и 355 кПА в присутствии палладия на угле в качестве катализ тора (10%, 1 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, получают этил-3 -(б-метил-З-пиридил)-пропионат в ви де масла. I) Смесь этил-3-(б-метил-3-пиридил)-пропионата (1,31 г) и этилформиата (7,43 г) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле, 4,07 г)в сухом 1,2-диметоксиэтане j(24 мл) при . Смесь дают HarpeTb Ся до комнатной температуры, перемё шивают в течение ночи и выливают в ледяную воду (300 г). Смесь экстраги руют эфиром, водную фазу доводят до рН ,4 соляной кислотой, отделившеес твердое вещество фильтруют, получают этйл-2-формил-З-(6-метил-З-пиридил)-пропионат (10,5 г, 70%) с т.пл.142 . д) Раствор этил-2-формил-3-(6-метил-З-пиридил )-пропионата (1,55 г) в метаноле (20 .мл) добавляют к пере мешиваемому раствору метилата натрия (из 0,161 г натрия) в метаноле (20м Затем добавляют обезвоженный нитрогйанидин (0,73 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и упаривают досуха. Осадок растворяют в воде (50 мл) и раствор экстрагируют хлороформом, и рН водной, фазы доводят до 5 уксусной кислотой Выпавшее твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанол-уксусная кислота, получают 2-нитроамино-5-(6-метил-З-пиридилметил)-4-пиримидон (0,5 г, 27%)., т.пл.215-21бс. в) Реакция 2-нитроамино-5-(6-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона с 3-хлорпероксибензойной кислотой в уксурной кислоте дает 2-нитроамино-5-(N-OKCo-6-метил-З-пиридилметил)-4-пиримидон с т,пл.23,2с. УК.) Реакция 2-нитроамино-5-(N-oкco -6-мeтил-3-пиpидилмeтил)-4-пиpимидoнa с одним эквивсшентом 4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламина в кипящем этаноле дает (З-хлор-2-пиридил) -бутиламин -5-(N-оксо-б-метил-З-пиридилметил ) -4-пиримидон . Пример 10. Замена 2-(5-метил-4-имилазолилметилтио)-этиламин 4- (З-метокси-З-пиридил)-бутиламином в условиях примера 3 дает (3-метокси-2-пиридил)-бутиламинЗ-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл.72-74с (из водного 2-пропанола), который кипятят с обратным холод1 льником в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле, получают 2- Г4-(З-метокси-2-пиридил)-бу тиламин -5-(2-окси-4-пиридилметил;-4-пиримидонтригидрохлорид с т.пл. 168-181с. Примеры 11-13. Замена 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина1) 4-(2-пиридил)-бутиламином 2) 4-(З-хлор-2-пиридил)-бутиламином3) 4-(3-бром-2-пиридил)-бутиламином в условиях цримера 3 (г) дает 11. (2-пиpидил)-бyтилaмин -5- (2-окси-4-пиридилметил)-4-пиримидон. 12.2. (З-хлор-2-пиридил)-бутиламино -5-(2-окси-4-пиридилметил)-4-пиримидон. 13. 2-Г4-(З-бром-2-пиридил)-бутил амино -5-(2-окси-4-пиридилметил)-4-пиримидон. Примеры 14-17. Замена 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина1)4-(2-пиридил)-бутиламином 2)4-(З-метокси-2-пиридил)-бутиламин ом 3)4-(З-хлор-2-пиридил)-бутиламин ом 4)4-(З-бром-2-пиридил)-бутилмин ом условиях примера 1 дает 1)2-f4-(2-пиридил)-бутиламин J-5(6-окси-З-пиридилметил)-4-пиримидон 2)2-L4-(З-метокси-2-пиридил)-буил амино -5- (6-окси- 3-пиридилметил)4-пиримидон3)(З-хлор-2-пиридил)-бутилмин -5-(6-оксигЗ-пиридилметил)-4пиримидон4)2-f4-(3-бром-2-пиридил)бутилMHHoJ-5-(6-окси-З-пиридилМетил)-4пиримидон в условиях примера 6 дает 14.(2-пиридил)-бутиламин35-(4-окси-2-пиридилметил)-4-пиримион. 15.2- 4-(З-метокси-2-пиридил)-буиламино -5-(4-окси-2-пиридилметил)4-пиримидон. 16.2- 4- (З-хлор-2-пиридил)-буиламино -5- (4-окси-2- пиридилметил)4-пиримидон. 17.2-Г4-(З-бром-2-пиридил)-буиламиноД-5-(4-окси-2-пиридилметил)4-пиримидон. Примеры 18 и 19. Замена -метоксипиридин-З-карбокссШьдегида ,6-диметоксипиридин-З-карбоксальдеидом в условиях примера 1 дает 2нитроамино-5-(5,6-диметокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон, который реаги рует с 2-(5-мeтил-4-имидaзoлилмeтилтйo)-этилaминoм или 4-(З-хлор-2-пиридил)-бутиламином, и полученный про дукт кипятят с обратным холодильником в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле с получением 18.. .2- 2- (5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламив }-5-(6-окси-5-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон и 19. (3-хлор-2-пиридил)-бутил аминЗ-5-(б-окси-5-метокси-З-пиридилметШ) -4-пиримидон, П р и м е р 20. Реакцией 2-нитроамино-4-(И-оксо-б-мвтил-3-пиридилметил-4-пиримидона с 4-(3-метокси-2-пиридил)-бутиламином в пиридине при кипячении с обратным холодильником получают (3-мeтoкcи-2-пиpидил)-бyтилaминo -5- (N-OKco-6-метил-3-пиридилметил;-4-пиримидон, т,пл. ч Ч f Г 162-1бЗС. Формула изобретения Способ получения производных пиримидона общей формулы цн-5:х сн2-не1, Hei-CH,j-V-(CH2)jNH О 5-метил-4-имидазолил, 2где Het тиазолил, незамещенный 2пиридил или замещенный хлором, бромом или метокс группой; Y - сера или метилен; Het - пиридил, замещенный оксиили N -оксогруппой и возможно замещенный алкилом или алкоксилом с 1-3 атомг1ми углерода, личающийся тем, что. инение общей формулы fi HW- CHi-Heia ,До , Het - имеет те же значения, чтЬ и Het или является Het. , где оксигруппа имеет защитную группу; Q - нитроаминная группа, бензилтио- или алкилтиогруппа, где алкил с 1-3 атомами углерода, хлор, или бром, подвергают взаимодействию с гшином общей формулы 1( .HetCH2Y(CHi)2NH, Het и Y имеют указанные значения следующим выделением целевого укта или удгшением защитной групкогда Het , где оксигруппа т защитную группу, и вьщелением вого продукта. Источники информации, ятые во внимание при экспертизе . Вейганд-Хильгетаг. Методы эксмента в органической химии. М., ия, 1968, с.411.
