1-(2-Фенэтил)-2,5-диметил-4- @ -пропионил-анилинопиперидин или его соли,обладающ ие анальгетическим действием и способ их получения Советский патент 1985 года по МПК C07D295/04 A61K31/4468 A61P29/00 

со

О5 СЛ

00

:АЭ

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, конкретно, к 1-(2-фенэтил)-2,5-димет1ш 4 И й1)6пй15йШ1ЖнилИНбпйпё рИди ну и его солям, .обладагощгх аналь гетическим действием, и к способу их получения. Указанные свойства позволяют преполагать возможность их применения в медицине.

Известен 1-(2-фенэтил)-4-И-про- пиониЛанилинопиперидин, носящий ком мерческое название фентанил, кото рый извёстен как сйльньй мор финоподобный анальгетик, используемый в

736583

анестезиологической практике при нейролептанальгезии.

К недостаткам фентанила следует отнести краткость анальгетического

действия (до.30 мин). Помимо этого применение фентанила сопровождается развитием бронхоспазма (повьшенный тонус бронхиол, что ограничивает возможность е.го применения на больных, страдающих бронхиальной .Или требует дополнительного фармакологического воздействия.

Способ получения фентанила многостадиен и проходит по следующей

схеме: ., Как .видно из вышеприведенной схемы в качестве исходного соединения для синтеза фентанила используют . зилпиперидон-41, который конденсацией с анилином переводят в основание Шиффа. Последнее гидрируют алюмогидридом лития в N-бензил-Д-анилинопиперидин. Далее пол5гченный продукт ацилируют ангидридом пропионовой кислоты, после чего снимается Н-бензильная защита над налладиейым катализатором. Полученный A-N-ГПРй1тиониланилинопиперидин алкилируют фёнэтилгалогенидом и далее полученное соединение переводят в цитрат и .,.. 1 VS л МВНЛ L Л чЛ СНзЪ1 СНз Цель изобретения - способ получения 1-(2-фенэтил) -2,5-диметил-4-М-пропионил анилинопИперидина или его солей, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается новым соединением формулы: СНз о © CH2-CH2-TS; y-N-C-C2H5 )- J или его солями, которые получают по схеме: о :Г,л ТЯ-С-ЕГ л Ij ОТзN СНз Щг№2 2 В качестве исходного соединения для .синтеза, применяют 1(2 фенэтил)2,5 диметилпиперидон-4, что позволяет сократить число возможных стадий син теза на две, за счет того, что сняти бензильной группы и последующее ал- килирование фенэтилгапогенидом исклку чают из синтеза. Указанный пиперидон конденсируют с анилином, посЪе чего полученный продукт 1 восстанавливают боргидридом натрия, затем полученное соединение IГ ацилируют хлорангидри дом пропионовой кислоты в соединение Т Т Г, которое выделяют или переводят в соли, например в гидрохлорид, цитрат или оксалат обычным методом. Пример, а) 1 2-Фенэтил -2,5 -диметилпи-перилиден-4 анш1ин pj . Раствор 23,1 г (0,1 моль) 1( этил)2,З диметилпиперидона-А, 37,2 г (0,4 моль) анилина, 0,25 г П-толуолсульфокислоты в 300 мл сухо го бензола с ловушкой Дина(JlTap-ca до полного отделения воды - . 1,8 мл (0,1 моль. По окончании раст вор охлаждают-, промывают 10%-ным раствором карбоната натрия, водой и сушат под сульфатом магния. После от гонки растворителя остаток перегоняют в вакууме. Получают 16,8 г (55% продукта с т.кип. 189-190 С / мм, в виде вязкой жидкости. Найдено, %: С 82,48; Н 8,53; N9,03. 2,2ь Вычислено, %: С 82,35; Н 8,49; N 9,15. 6j 1 -(2-Фенэтил )-2,5-диметил- -4-анш1ИНопиперидйн (IT); К раствору 3,06 г (0,01 моль)(Г) в 10Q мл сухого метанола при перемешивании при 25 С постепенно добавляют 0,38 г (0,01 моль) боргидрида натрия. По окончании метанол отгоняют в вакууме. К остатку добавляют 4 мл 3N раствора гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния и после отгонки растворителя перегоняют в вакууме Получают 3 г (93%) продукта с т.кип. )97-198°С/. 1 мм в виде вязкой жидкости. Найдено,%: С 81,55; Н 9,17; N8,91. Вычислено, %: С 81,81 ; Н 9,09; N. 9,09.-- . в) 1-(2-Фeнэтил)-2,5-димeтил-4;:2l ::тlpoпиoнилaншlинoпипepидин (ill). К раствору 3,08 г (0,01 моль) (И) 1,5 г (0,015 моль) три: тилакина в 100 мл сухого бензола при , при перемешивании добавляют 1,4 г (0,015 моль) хлорангидрида пропионовой кислоты в 10, мл бензола, охлаждение прекращают и перемешивание продолжают 30 ч при комнатной температуре. Выпавший гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, фильтрат промьгоают 10%-ным раствором бикарбоната нагрия, водой и бензол отгоняют. Остаток растворяют в эфире, отфильт-. ровывают от осадка и фильтрат сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 3,3 г (90%) продукта в виде вязкой жидкости разлагающейся при перегонке. Найдено, %t С 79,10; Н 8,78; N 7,71. , .. . . Вычислено, %: С 79,12; Н 8,79; N,7,69. Строение промежуточных и целевых продуктов подтверждено ИК и ЯМР-спек- трами. .Нитрат 1 -(2-фенэтил)-2,5-диметил -4-N-пpoпиoнилaнилинoпипepидинa К раствору (ТП) в эфире при перемешивании добавляют насьш1енный эфирный раствор лимонной кислоты до полного осаждения продукта.. По окончании продукт отфильтровывают, многократно промывают эфиром и высушивают. Вы- ход 95%, т.пл. 95-96 С. Найдено, %: С 64,65; Н 7,53; N 5,23. - V J o Вычисл.ено, %: С 64,66; Н 7,18; N5,03., .. Оксалат полученаналогичным способом. Выход 95-96%, т.цл. 75-76°С. Найдено, %: С 68,57; Н 7,43; . N 6,11. С, Вычислено, %: С 68-,70; Н 7,54; N 6,18. Гидрохлорид получен аналогично: выход 96-97%, т.пл. 105-106°С. Найдено, %: С 71,93; Н 8,31; N 7,11; С1 8,97. .-ОС1. .. Вычислено, %: С 71,89; Н 8,29; N 6,99; С1 8,84. Изучали анальгетическое действие 1-(2-фенэтил)-2,5-диметил-4-М-пропиониланилинопиперидина и его цитрата, оксалата и гидрохлорида. Апальгетическое действие определяют на мышах {тест горячая пластинка) и крысаз ( хвоста). тест.механического раздражения Токсичность проверяют на белых мышах - самцах массой 18-21 f. Испы туемые соединения и контрольные пре параты - фентанил, морфин и проме- дол вводят внутрибрюшинно в объеме О,А мл. Каждую дозу вещества испыты вают на 10 мышах. Число погибших жи вотных в каждой группе учитьтали че рез 24 ч. ЛДуоопределяли (как и ЕД в последующих опытах) по Литчфилду и Уилкоксону (доверительный интер- в ал при р. 0,05), О наличии морфиноподобного действия судят по развитию у мышей си птома Штрауба после внутрибрюшинно го введения соединений в дозе 0,07 0,09 мг/кг, и по предупреждению налорфином (10-50 мг/кг) болеутоляющего действия соединений и контрол ных препаратов - фентанила, морфина и промедола, использованньгк в дозах вызывающих 99%-ный эффект. При изучении антиноцицептивного действия испытуемых соединенийустановили, что наибольщ.ей анальгетической (мор финоподобной) активностью обладает цитрат соединения (Ш). Сравнительная фармакологическая характеристика соединения (Ш) и его солей представлена в таблицах 1-4. Как следует из табл. 2, наибольшим анапьгетическим действием обладает цитрат 1-(2-фeнэтил)-2,5-ди- мeтил-4-М-пропиониланилинопиперидина, его действие по 2,8 раза эффективнее фентанила и в 1,9раза и превосходит его по индексу широты терапевтического действия ( Сравнение их эквиэффективных доз (ЕД) показьшает, что по длительнос ти анальгетического действия цитрат соединения (ш |i почти вдвое превосходит фентанил. Цитрат соединения (Ш) менее токс чен чем фентанил, но больше, чем морфин и промедол соответственно в 5,5 и 1,8 раза, однако он превосходит по силе болеутоляющего действия морфин в 93 и промедол в 84 раза. Терапевтический индекс цитрата соединения (Ш) 738 наибольший среди представленных наркотических аналь(гетиков. В опытах на крысах (табл. 3) сопоставляют по. способности цитрата соединения (п), фентанила,морфина и промедола подавлять одно из характерных проявлений болевого синдрома - вокализацию (писк) в ответ на механическое раздражение хвоста (по Сангайло). Используют крысы обоего пола массой 180-200 г. Каждую дозу испытывают на 6 крысах. Как видно из табл. 3, цитрат соединения (ш) в 1,2 раза превосходит по активности фентанил. Длительность действия цитрата соединения (ш) и фентанила после введения эквиэффективных доз (ЕДдд) соответственно составляет 60 и ,40 мин. По силе анальгетическо- го (мбрфин - 1) действия цитрат соединения Ш имеет наибольший показатель - 236 (фентанил - 187). Для выявления нейротропного действия цитрата соединения (ш) используют феномен суммационной способное-, ти ЦНС. По условиям эксперимента по- рогово-суммационную реакцию считают угнетенной (измененной), если при раздражении электрическим током стандартных параметров животные не отвечают двигательной реакцией в течение 60 с (.кролики) или 30 с (мыши). До введения испытуемого препарата реак- ция животных на раздражение составляет 2-3 с. В опытах на кроликах каждую дозу проверяют на 4 животных, на мышах - на 6 животных. Как видно из табл. 4, цитрат соединения It понижает суммационную способность ЦНС в дозах в 10 раз меньших, чем феятанил.. Влияние цитрата соединения (Ш) на гладкомьштечные элементы бронхов изучали на кошках (массой 1,8-2 кг), обездвиженных дитилином. Каждую дозу вещества испытьшают на 4 животных. Установили, что фентарил в дозах 0,01-0,02 мг/кг (внутривенно) вызывает спастическое сокращение бронхов. Цитрат соединения (ш) в тех же условиях бронхоспазм не вызывает. Цитрат соединения () обладает слабым местноанестезирующим действием (опыты на изолированных нервах лягушки и роговице глаза кролика). Цри многодневном внутривенном введении цитрата соединения (1Г) кроликам патологических изменений внутренних органов, состава крови и мочи не обнаружили. Местнораздражающее действие цйт рата соединения (ш) изучают в концентрации в 100 раз превосходящую предполагаемую для использования (0,5%), Опыты производят на морских свинках обоего пола массой г при внутрикожном введении в объеме 0,2 мл Установили, что в указанной концентрации цитрат соединения (ш) местно;анестезирующее действие не вызывает. 7 38 обладает вьгЦитрат соединения раженньм морсЬиноподобнь ;,: анальгетическим действием, имеет преимущество перед фентанклом,-морфином и, промедолом. Оказьгоает более длитель-кое болеутоляющее действие., чемфентанил. Отсутствие- бронхоспас тического эффекта выгодно отличает .цитрат соединения (щ от. фентанила.

1. 1-

Сравнительная анальгетическая активность основания 1- 2-фенэтил) -2,5-диметил-4-М-пропиониланилинопиперидина и опиатов по тесту механического раздражения хвоста крысы, в желудок)

18 (10,28-31,5)

0,086 (0,056-0,13)

0,07

Ш (0,04-0,11)

соединения 14

Т а б л и ц а 1

204

257

соединения (Dl) и опиатов (крысы, подкожно)

Т а бл и ц а 3