1-(4 @ -Феноксибутин-2 @ -ил)-4-фенил-4-оксипиперидин в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида (1-4 @ -феноксибутил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью, и гидрохлорид 1-(4 @ -феноксибутил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью Советский патент 1990 года по МПК C07D211/54 A61K31/451 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической ХИМИИ , а именно к 1- -( -феноксибутин-2 -ил)-4-фенил 4- -окытиперидйну формулы (II):

H5GrO CH2-C e-GHcrNQ

. .. . . . ..11)

в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохпорнца 1-(4 -фей- оксибутил)-4-фенш1-4-пропйонилокси- пиперидина, обладающего анальге - рукицей активностью. .

Изобретение относится также к гидрохпориду 1-(4 -феноксибутил)-4- енш1-4-пропионилоксипиперидина формулы П

Vt 50бО-(СЧ2)

нее

GOCaHj

который оЬладает анальгезирующей активностью. Указанное.свойство поз- воляет предполагать возможность его использования в медицине,

Цель изобретения - поиск новых производных 4-фенилпиперидина, обладающих . повышенной анальгетической активностью и получение промежуточных соединений в из. синтезе.

Изобретение иллюстрируется слвдую- -пими примерами.

Пример. 1-(4 -феноксибу- тин-2 -ил)-4-фенил-4-оксипиперидйн

(11). . .

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром,, помещают 5,32 г (0,03 моль) 4-фенш1-4-пипе- ридинола в 100.мл диоксана, 3,96 г (0,03 моль) З-феноксипропина-1 в 100 мл диоксана, 1,35 г (0,045 моль параформа в 100 мл диоксана и .0,45 г .свежеприготовленной однохлористой меди. Реакционную смесь при перемешивании нагревают в течение 24 ч при 65°С. Катализатор отфильтровы- вают, промывают диоксаном, фильтрат упаривают в вакууме до объема 50 мл, добавляют.75 мл воды. Раствор экстрагируют серным эфиром, экстракт сушат над поташом. Осушитель отфильтровывают, эфир отгоняют и твердый остаток перекрнсталлизовывают из-- абсолютного эфира. Получают 5,3 г (54,98% от теоретического) 1-(4 - -фенок(;иГ)утип-2 -ил) -4-фенил-4-оксипиперидина (П) с. т.пл. 91-92 С (серный эфир), Rf vQ, на AljO, вторая степени активности, злюент. - серный эфир: петр. эф; . Найдено, 7,: С 78,12; Н 7,28: N 4,17 .

Вычислено %: С 78,47: Н 7.21j N 4,36. , .

ИК-спектр указьшает на наличие простой эфирной связи -Э - -С-О-С 1240 см и спиртовой группы в области поглощения 3270 .

Гидрохпорид - белое кристалли- ческое вещество,, т.пл. 108-109 С (из спирта с серным эфиром).

Найдено, %:.С 79,47; Н 6,80; N 4,10, С1 9,74.,С,,

Вычислено, %: С 70,47, И 6,75; N 3i91, С1 9,90

. ИК-спектр указьшает на наличие простой эфирной связи -С-О-С 1210 см и спиртовой группы в об- ласти поглощения 3420 .

И р и м е р 2. aj. Гидрохлорид 1-(4 -феноксибутин-2 -ил)-4-фенил- -4-пропИонилоксипиперидина.

В круглодонную колбу,.снабженную обратным холодильником с хлоркаль- циевой трубкой и механической мешалкой, помещают 5,0 г (0,015 моль) I-(4 -феноксибутин-2 -ил)-4-фенил- -4-оксипиперидш1а (П), 28 мл (0,215 моль) пропионового ангидрида и 9,2 мл (0,124 моль) пропионовой кис лоты. Смесь перемешивают в течение 19 ч при 100°С. За ходом реакции следят по тех.

Избыток пропионового ангидрида и пропионовой кислоты отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 30 мл воды и нейтрализуют 5%-ным водным раствором бшсарбоната натрия. Слабощелочной раствор экстрагируют серным эфиром, эфирный экстракт сушат сульфатом магния, осушитель отделяют,эфир отгоняют, маслянистый остаток растворяют в 100 мл эфира и до слабокислой .

реакции добавляют эфирный раствор хлористого водорода. Вьшавший гкдро- хлорид перекристаллизовьгеают из этил- ацетата с добавлением абсолютного спирта. Получают 5,5 г (85,40% от

теоретического) гидрохлорида 1-( -феноксибутин-2 -ил)-4-фенил-4-про- пионилоксипиперидина, т.пл. 172- (этиланетат со спиртом).

Найдено, %: С 69,39; Н 7,20; 3,11; С1 8,53

C H NOj-HCl

Вычислено, Z: С 69,63; Н 6,81, 3,38; С1 8,56

ИК-спектр дает характерные полосы поглотения: С-0-С- П85 (простая эфирная связь) 1740 сложноэфирной группы.

б) Г щрохлория 1-(4 -феноксибутил -4-фенил-4-пропнонилоксипиперидина (11).

В утку для гидрирования помещают 0,4 г катализатора Pd/BaS04 в 50 мл абсолютного этанола, промыв утку 0,5 Л водорода, катализатор активируют 1,0 л водорода в тече.ниё 1,5 ч. После этого в утку в токе водорода вносят 2,2 г (0,005 моль) гидрохлорида пропионового эфира 1-(4 -фен- .оксибутин-2 -ил)-4-фенил-4-о1ссипи- перидина в 200 мл абсолютного этанола. Промьш утку 0,5 л водорода, смесь гидрируют до поглощения расчетного количества (280 мл) водорода в течение 2,5 ч.

Катализатор отфильтровывают, про- мьшают этанолом. Этанольный раствор упаривают досуха, твердый остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 1,87 г (84,23% от теоретического) гидрохлорида I-(4- феноксибу- тил)-4-фенил-4-пррпион11локсипипери- дина (II), т.пл. 153-154°С, (этил- ацетат) Rf 0,8 на ЛЦр, третьей. степени активности (элюент - серньш эфир,:Петр.).

Найдено, %: С 68,85; Н 8,17; N 3,79; С1 8,96 ,,NOjHCl ;

Вычислено, %: С 68,96; Н 7,71; N 3,35; С1 8,48

ИК-спектр показьшает наличие полос поглощения простой эфирной связи в области -С-О-С- 1190 см и карбонила сложноэфирной группы -1740 .

233452.

Анапьгетнческую активность соединения II определяли в опытах на мышах при термическом раздражении, в опытах на крысах цри механическом

5 раздражении и на мышах при внутри- брюшинном введении при эпектроболе- вом раздражении. Были определены ЭДуо анальгетического действия по достаточной анальгезии (повыше-

10 нне порога болевой чувствительности в 2 раза) и по полной аИальгезии (отсутствие реакц11И на сильное болевое раздражение, близкое к повреждающему) ,

15 В настоящее время в практике в качестве анальгезирующего средства используется промедол.

Анальгетическая активность гидрохлорида 1-(4 -феноксибутил)-4-фенил20 -4-пропионилоксйпнперидина (11) и промедола представлены в табл. и 2.

Соединение (11) при термическом раздражении по достаточной и пол25 ной анальгезии в 10,7 и 4,4 раза активнее промедола, а при MexaHimec- ком раздражении - соответственно в 2,4 и 3,3 раза. По широте фармакологического действия соединение (II)

30 значительно превосходит промедол, как при термическом в 6-15 раз так и при механическом в 1,5-2 раза чо достаточной и полной аналь- езии. При электроболевом раздраже35

НИИ предлагаемое соединение ПО аналь- гетической активности не отличается

от промедола.

Приведенные выше данные свидетель- 40 ствуют о том, что гидрохлорид 1-(4 - -феноксибутил)-4-фенил-4-пропионил- оксипИперидина, полученный на основа соединения (111), оказьшает сильное обезболивающее действие и .значитель- 45 но превосходит известный аиальгетик- промедол по пгироте фармакЬлогическо- го действия.

12334526

Таблица 1

АнальгеТическая активность производных 4-фенилпиперидина в опытах на при электроволевом раздражении . .

Примечание: х - различие статистически достоверно с контролем

.Т а б л и ц а 2

Аиальгетическая активность препаратов производных 4-фенияпи-. перидииа при термическом и механическом-раздражении

.Соединение

ЛД,., I (подкожно)

мыши

крысы

287,0

24.5

(;i68,0-(12,6-47,8)(0,18-ю,5) 487,9)

Промедол 200483,2

(139-292)(35,)(2,6-3,8)

Термическое раздражение (мьппи)

, мг/кг (подкожно)

достаточная, анальгезия

полная анальгезия

1.35 (1,06-1,7)

5,9 (5,0-7,0)

7 .

212,6 956,6 0,23 0,2 90,7 106,5 (0,13-0,A1) . (0,16-0,47)

Промедол 33,9 62,0 0,55 0,88

(0,45-0,67) (0,69-1,2)

Примечание: - различие статистически достоверно

с промедолом

Составитель М. ьорин Редактор Т. Шагова Техред Н.Бонкало Корректор

Заказ 2032 Тираж 328Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

I2.3:U52

8 Продолжение таОл.2

54,5 87,2

1-(4 -феноксибу ин -2 -:Ил)-4- -фенил-4-оксйпиперидин формулы b-CHrG2C-CHf: Q((I) в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(4 -фен- о1ссибутил)-4-фЁНил-4-пропнон1и10кси- , пиперидина, обладающего анальгети- рующей активностью.. 2. Гидрохлорид ,1-(4 -феноксиоу тил)-4-фен1ш-4-пропноннпоксипипери- дина формулы 2 0-(GH2)r- NO( .(in HCL (Л с обладающий анальгетирующей активностью... tss со 00 4ib СП ts9