Способ получения 4-(2-оксиэтиламино) -2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила Советский патент 1980 года по МПК C07D211/94 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 4-(2-оксиэтиламино)-2 2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила, который используется в фармацевтичес кой промьпиленности и медицине для по лучения спин-меченных аналогов ацетилхолина с целью выявления механизма действия анестетиков и механизма передачи нервного импульса. Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам является способ 11 получения 4-(2-оксизтиламино)-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила, заключающийся во взаимодействии 2,2,6,6-тетраметил-4-оксопиперидин-1-оксила с моноэтанолом в присутствии натрийцианооргидрида, с удалением образующейся воды с помощью молекулярных сит, в среде абсолютного метанола при рН 7-8 и комнатной температуре в -/ечение 48 ч После фильтрования и упаривания реакционной смеси полученное масло вли вают в воду, доводят рН до 4-5 добав лением соляной кислоты и экстрагирую хлороформом. Водный слой подщелачивают едким натром, насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлороформом. После сушки над сульфатом магния экстракт упаривают и очищают че-, рез хроматографическую колонку с окисью алюминия. Выход целевого продукта 60%. Недостатками известного способа является низкий выход целевого продукта, при этом он получается в загрязненном виде, поэтому требуется дополнительная длительная очистка его на хроматографической колонке. Процесс - длительной (свыше двух суток) . Восстановитель - натрийцианборгидрид является труднодоступным соединением и применим лишь для лабораторных исследований. Перечисленные недостатки не позволяют осуществить промышленную реализацию этого процесса. Цель изобретения заключается в повышении выхода целевого продукта и интенсификации процесса. Поставленная цель достигается описываемым способом получения 4-(2-оксиэтиламино)-2,2,6,6-тетраметилпиперидин--1-оксила, заключающимся во взаимодействии 2,2,6,6-тетраметил-4оксопиперидин-1-оксила с моноэтаноламином в среде растворителя, например толуола или бензола, при темпер туре 80-115 С, в присутствии органи ческих кислот в количестве 0,2-2%, обычно бензойной или п-толуолсульфо кислоты, с одновременной азеотропно отгонкой выделиБгейся воды с последующим восстйнов;;ением образовавшегося продукте натрийборгидридом в растворе метанола. Выход целевого продукта составляет 8E-S8 i, Отличительными признаками процес са является проведение взаимодействия при SO-llS C в присутствии ката лизатора органической кислоты в кол честве 0,2-2% о последующим восстановлением образовавшегося продукта с помощью натрийборгидрида, что поз воляет повысить выход целевого продукта и интенсифицировать процесс. Использование предлагаемого спос ба позволяет повысить выход целевог продукта до 85-88% и получить его в практически чистом виде, не требующим дополнительной очистки, сократи длительность процесса более, чем вдвое, упростить технологическое оформление за счет исключения стади хроматографической очистки и исключить из процесса труднодоступные ре активы. Кроме того, большим удобством является необычно высокая устой чивость промежуточного соединения к ок--делению. Пример 1. Получение 4-(2-оксиэтилимино)-1-ОКСИ-2,2,6,6-тетр метилпиперидина (III) . 6,8 г (0,04 моль) 2 , 2 , 6,6-тетраметил-4-оксопиперидин-1-оксила (сое динение II), 3,66 г (0,06 моль) моноэтаноламина и 0,1 г бензойной клс лоты растворяют в 50 мл толуола и к пятят раствор 1 ч. Затем присоединяю к колбе водоотделитель Дина-Старка и кипятят раствор еще 30-40 мин. По окончании реакции раствор охлаждают , выпавшие кристаллы отделяют и сушат на воздухе. Выход соединения III 7,5 г (87,6%); т.пл. (толуол или диоксан). 214 (массНайдено,%: N 13,00; спектроскопически). 214. Вычислено,%: N 13,07; Пример 2. 6,8 г (О,04 моль соединения II, 3,66 г (0,06 моль) моноэтаноламина и 0,01 г п-толуолсульфокислоты растворяют в 50 мл толуола и кипятят раствор 1 ч. Затем присоединяют к колбе водоотделитель Дина-Старка и кипятят раствор 3040 мин. По окончании реакции раствор охааждают, выпавшие кристаллы отделяют и сушат на воздухе, Выход соединения III 7,; г (84,2%); т.пл. 173С. Продукт не дает депрессии т.пл. с соединением, полученным в примере 1. Пример 3. Получение 4-(2-оксиэтиламино)-1-оксил-2,2,6,6-тетраметилпиперидина(I). 4,28 г (0,02 моль) соединения III растворяют в 20 мл метанола, прибавляют 0,76 г (0,02 моль) NaBHt, и оставляют раствор на ночь. Растворитель упаривают без нагревания, остаток экстрагируют горячим петролейным эфиром, из которого при охлаждении кристаллизуется соединение 1, Выход 3,9 г (97%); т.пл. . Полученное соединение не дает депрессии температуры плавления с соединением, полученным по описанной ранее методике 1. ИК-спектры обоих соединений идентичны. Формула изобретения :/.Способ получения 4-(2-оксиэтиламино-2,2,6,6)-тетраметилпиперидин-1-оксила путем взаимодействия 2,2, 6,в-тетраметил-4-оксопиперидин-1-оксила и моноэтаноламина в среде органического растворителя с одновременным удалением выделяющейся воды из реакционной массы, с использованием реакции восстановления в среде метанола, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и интенсификации процесса, взаимодействие проводят при температуре 80-115°С, в присутствии катализатора - органической кислоты в количестве 0,2-2% с последующим восстановлением образовавшегося продукта с помощью натрийборгидрида. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол или бензол. 3.Способ по п. 1, отличающ и и с я тем, что в качестве катализатора используют бензойную или п-толуолсульфокислоту. Источники информации, принятые вс внимание при экспертизе 1. Rosen G.M., Abou-Donta М. Synth. Conunun. 5,415 (1975) (прототип) .