Амиды 2-(изоксазолил-5)-бензойной кислоты,обладающие транквилизирующим действием Советский патент 1981 года по МПК C07D261/08 A61K31/42 A61P25/22 

1

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к амидам 2-(иэоксазолил-Б) -бензойной кислоты общей формулы ,dONHz

LI,

где R - С -С -алкил или фенил, обладсиощим гранквилизирующиМ действием. Указанное свойствопозволяет предполагать возможность применения их в медицине.

Известны М-замещенные амиды 2-. -(изоксазолил-5)-бензойных кислот, обладающие транквилизирующей и усыпляющей активностью l и 2 .

Незамещенные у азота амиды 2-(изоксаа 1ЛИл-5)-бензойных кислот до сих пор не описаны.

Целью изобретения является расширение арсенала средств вoз eйcтвия на живой организм.

Указанная цель достигается новыми амидами 2-(изоксазолил-5)-бензойных кислот, химическое строение которых выражается общей формулой I.

Способ получения целевых соединений заключается в том что хлорангидрид 2-(изоксазолил-5)-бензойной кислоты обрабатывают aMi/maKOM.

Пример 1. Получение исходных 2-(5-изоксазолил)-Оензойных кислот.

1) . 2-(З-Метилизоксазолил-5)-бензойная кислота.

В 500 мл койцентрированной серной кислоты при перемешивании вносят по

10 частям 100 г (0,5 моля оксима 2-ацетилиндан-1,3-диона, нагревают на кипящей водяной бане 20 Г1ин, выливают на 2 кг льда, отделяют осадок, промывают водой и кристаллизуют из бензо 5 ла. Получают 80 г (80%) 2-(3-метилизоксазолил-5)-бензойной кислоты в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 151-152с.

Найдено, %: С 64,8; В 4,3;

1Q N 6,8.

С H,NO,

Вычислено, %: С 65,0; Н 4,4;

N 6,8.

Таким же образом получают:

25 2) . 2-(З-Этилизоксазолил-5)-бензойную кислоту в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 112-113°С. Найдено, %: С 66,3; Н 5,4;

N 6,6

30 N0, Вычислено, %: С 66,4; Н 5,1; N 6,5. 3). 2-(3-Пропилизоксазол1Ш-5)-бензойную кислоту в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 75-76 С. Найдено, %: С 67,4; Н 5,5; N 6,1. , Вычислено, %: С 67,5; Н 5,7; ; 4). 2-(З-Фенилизоксазолил-5)-бен зойную кислоту в форме бесцветных кристаллов с т, пл. 189-190°С. Найдено, %:С72,4;Н4,1 N 5,5 c, (Оэ Вычислено, %: С 72,4; Н 4,2; N 5,3, Пример 2. Получение амидов 2-{изоксазолил-5)-бензойных кислот. 1). Амид-2(3-метилизоксазолш1-5) бензойной кислоты. В круглодонной колбе кипятят 4 г (0,02 моля 2-(З-метилизоксазолил-5) -бензойной кислоты и 5 мл хлористог тйонила в течение 5 мин. Избыток хл ристого тионила отгоняют под вакуум к полученному хлорангидриду 2-(З-ме тилизоксазолил-5) -бензойной кислоты по каплям добавляют 5 мл концентрированного водного раствора аммиака. Осадок отделяют, сушат, кристаллизу из бензола. Получают 2,7 г (68%) ам да 2-(З-метилизоксазолил-5)-бензойн кислоты В форме бесцветных кристалл ст. пл. 164-165°С. Найдено, %: С 65,0; Н 5,0; N 13,8 С H,pN5,0., Вычислено, %: С 65,3; Н 4,9; N 13,9. Таким же образом получают: 2)Амид 2-(З-этилизоксазолил-5)-бензойной кислоты в форме бесцветн кристаллов с т. пл. 122-123С. Найдено, %: С66,4;Н5,6; N 12,8 . Вычислено, %: С 66,7; Н 5,6; .N 12,9. 3)Амид 2-(З-пропилизоксазолил-5 -бензойной кислоты в форме бесцветн кристаллов с т. пл. ЮВ-ЮЭ С. Найдено, %: С 68,1; Н 6,4; N 12,3 . Вычислено, %: С 68,0; Н 6,1; N 12,3. 4) Амид 2-(З-фенилизоксазолил-5)бензойной кислоты в форме бесцветных кристаллов, с т. пл. 154-155°С. Найдено, %: С 72,4; Н 4,4; N 11,0 , Вычислено, %: С 72,7; Н 4,1; N 10,6. Транквилизирующее действие предлагаемых соединений выявлено в стандартных опытах на экспериментальных животных. Опыты проводили на мышах линии BALB/C обоего пола массой 18-24 г. Предлагаемые соединения в виде водной суспензии, приготовленной при помощи твина-80, вводили внутрибрюшинно в возрастающих дозах за 15-30 мин до проведения соответствующего теста. Исследования проводили по стандартным методикам. Амиды 2-(изоксазолил-5)-бензойной кислоты в экспериМ нте на животных показали психотропное действие седативного типа. Амиды 2-(изоксазолил-5)-бензойной кислоты уменьшают двига-тельную активность мышей, снижают мышечный тонус, нарушают координацию движений, увеличивают продолжительность наркоза, вызванного введением типентал-натрия и барбитал-натрия, вызывают гипотермию, снижают чувствительность к термическому раздражению и предупреждают судороги, вызываемые воздействием электрического тока и введением коразола. Острая токсичность (LDfo) изучаемых соединений в пределах 125-430 мг/кг. В отличие от описанных в литературе N-замещенных амидов 2-(изс ссаэолил-5)-бензойной кислоты новые соединения--не обладают снотворным действием в дозах, проявляющих выраженное транквилизирующее действие, и могут найти применение в качестве транквилизирующих средств без снотворного действия. Основные результаты испытания предлагаемых соединений формулы представлены в таблице. П Формула изобретения Амиды 2-(изоксазолил-5)-бе кислоты общей формулы Опыты проводились на белых мышах, введение внутрибрюшинное. DL -.средняя летальная доза. Вр.ст. - тест вращающийся стержень, средняя эффективная доза, Тест.тр, - тест труба, средняя эффективная доза. Гипот. - понижение теплоты тела на 3 и больше, средняя эффективная доза. Ансшьг. - анальгезирукяцее действие по тесту горячая пластинка, средняя эффективная доза. I - индекс потенцирования тиопенталового наркоза от дозы 50 мг/кг испытываемого соединения. Эл. шок - средняя эффективная доза, предотвращающая судороги, вызванные электрическим шоком. где R - С -С;з-алкил, или фенил, обобладающие транквилизирующим действием. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент США № 3987179, кл. 424-272, опублик. 1976. 2.Патент США № 3995048, кл, 424-272, опублик. 1976.