4(3Н)-ПИРИМИДОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1996 года по МПК C07D239/36 A61K31/505 

Изобретение относится к синтезу новых производных пиримидина-4(3Н)-пиримидонов, обладающих транквилизирующим действием, которые могут найти применение в медицине.

Производные пиримидина обладают широким спектром биологического действия, однако в ряду 4(3Н) пиримидонов не известны соединения, обладающие транквилизирующим действием.

Наиболее близким аналогом по структуре является 2-этил-6-фенил- 4(3Н)-пиримидон.

Известно применение в клинической медицине в качестве успокаивающих средств таких препаратов, как диазепам, хлордиазепоксид, тазепам и др.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Цель достигается описываемыми 4(3Н) пиримидонами формулы:
где а) R¹ метил, R² водород, R^3,4 фенил, или
б) R¹ стирил, R² о-метоксифенил, R³ водород, R⁴ метил.

Соединения общей формулы I получают известным методом (3) взаимодействием перхлоратов общей формулы II
ClO⊖4

Перхлорат формулы IIa получают взаимодействием β-кетонитрила III с шестикратным избытком уксусного ангидрида и хлорной кислотой.

Перхлорат формулы IIб получают взаимодействием о-анизидида ацетоуксусной кислоты IV с шестикратным избытком уксусного ангидрида в присутствии 70%-ной хлорной кислоты и последующим кипячением образующегося перхлората формулы IIв с 20%-ным избытком бензальдегида в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида:


Ниже приведены примеры получения целевых соединений.

П р и м е р 1. 2-Метил-5,6-дифенил-4(3Н)пиримидон (Ia)
a) Перхлорат 2-метил-5,6-дифенил-4-оксо-1,3-оксазиния (IIa).

К суспензии 2,21 г (0,01 моль) β-кетонитрила IIIa в 6,0 мл уксусного ангидрида добавляют по каплям 1 мл 70% хлорной кислоты. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и получают 3,40 г (94%) кристаллов с т.пл. 189-190^оС (из ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 56,48; H 4,05; Cl 10,17
C₁₇H₁₃N ·O₂ ·HClO₄
Вычислено, C 56,19; H 3,85; Cl 9,77
ИК-спектр: 1748, 1661, 1620, 1530, 1100 см^-1. Спектр ПМР (CF₃COOH, 20^oC, ГИДС): 2,65 (3Н, с, 2-СН₃), 6,40 (10Н, с. аром) м.д.

б) 2-Метил-5,6-дифенил-4(3Н-пиримидон (Ia).

Суспензию (0,01 моль) перхлората IIa и 8,0 г ацетата аммония в 15 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 20 мин. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, выделившийся осадок отфильтровывают и получают (75%) бесцветных кристаллов с т.пл. 246-247^оС (из водного спирта).

Найдено, C 77,56; H 3,65; N 10,32
C₁₇H₁₄N₂O
Вычислено, C 77,86; H 5,34; N 10,68.

ИК-спектр: 1658 (с=О): 1616 (аром), 1555 см^-1
П р и м е р 2. 2-Стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)-пиримидон (1б).

а) Перхлорат 2-стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4-оксо-1,3- оксазиния (IIб).

К суспензии 2,07 г (0,01 моль) о-анизидида ацетоуксусной кислоты в 6 мл уксусного ангидрида добавляют по каплям 1 мл (0,01 моль) 70%-ной хлорной кислоты и реакционную смесь нагревают на водяной бане 10 мин. Выделившийся при охлаждении осадок отфильтровывают и получают 2,08 г бесцветных кристаллов, которые добавляют к раствору 3,6 мл уксусного ангидрида, 5,5 мл ледяной уксусной кислоты и 1,1 г бензальдегида, и кипятят 10 мин. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают и промывают абсолютным эфиром. Выход 2,72 г (76% ) желтые кристаллы с т.пл. 152-153^оС (из ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 56,95; H 4,50; Cl 8,11
C₂₀H₁₈NClO₇
Вычислено, C 56,27; H 4,29; Cl 8,47.

Спектр-ПМР (CF₃COOH, 20^оС, ГМДС): 2,32 (3Н, с, 6-СН₃), 3,50 (3Н, с, ОСН₃), 6,27 (1Н, д, J 15 Гц, α -СН=), 6,32 (1Н, с, 5-Н), 6,0-7,62 (9Н, м, аром. ), 8,37 (1Н, д, J 15 Гц, β-СН=).

б) 2-Стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)-пиримидон (Iб).

Суспензию 2,20 г (0,005 моль) перхлората IIб и 4,0 г ацетата аммония в 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 20 мин. Реакционную смесь после охлаждения разбавляют водой, нейтрализуют содой. Выделившийся вязкий продукт растирают в водном спирте и получают 0,93 г (60%) светло-желтых кристаллов с т.пл. 175-176^оС (из метанола).

Найдено, C 75,16; H 5,60; N 8,92
C₂₀H₁₈N₂O
Вычислено, C 75,47; H 5,66; N 8,80
ИК-спектр, 1682 (с=О), 1640 (с=с), 1608 и 1590 (аром), 1510 см^-1. Спектр ПМР (CF₃COOH, 20^оС, ГМДС), 2,15 (3Н, С, 6-СН₃), 3,37 (3Н, с, ОСН₃), 6,05 (1Н, д, J 16,5, α-CH=), 6,25 (1Н, с, 5-Н), 6,57-7,32 (9Н, м, аром), 7,57 (1Н, д, J 16,5 Гц, β-СН=).

О транквилизирующем действии исследуемых соединений судят по их влиянию: на поведение и спонтанную двигательную активность крыс; на агрессивное поведение самцов-крыс, провоцируемое электротоком; на продолжительность сна, вызванного гексабарбиталом; на торможение действия фармакологических препаратов, возбуждающих центральную нервную систему.

Опыты проводились на взрослых крысах весом 180-200 г и на мышах весом 18-22 г. Испытуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозах 15, 25, 35 и 50 мг/кг. В качестве растворителя использовался диметилсульфоксид.

Регистрацию двигательной активности крыс проводили на актографе, сконструированном на кафедре клинической фармакологии Ростовского государственного мединститута. Опытной группе животных вводили испытуемые соединения, контрольной группе равный объем диметилсульфоксида. Регистрацию количественных показателей актограмм (показания электромеханического счетчика) производили до введения препаратов, а также через 1; 1,5; 2 и 4 часа после введения. Время регистрации двигательной активности каждого животного составляло 10 мин.

Для оценки влияния препаратов на агрессивное поведение использовался тест "бой самцов". Двух крыс-самцов помещали в камеру с электродным полом, на который подавался нарастающий по напряжению импульсный ток. Регистрировалось пороговое напряжение, провоцирующее бой самцов. Пороги "боя" определяли до введения препаратов, а также через 30, 60, 120 и 165 мин после введения. Антиагрессивную активность исследуемых соединений сравнивали с активностью седуксена. Контрольной группе животных вводили диметилсульфоксид.

Влияние испытуемых препаратов на длительность сна, вызванного гексобарбиталом, определялось следующим образом: контрольной группе животных вводили гексобарбитал в дозе 40 мг/кг, опытным животным испытуемые препараты в дозах 35 и 50 мг/кг, а через 30 мин вышеуказанная доза гексобарбитала. Определялось время сна контрольной и опытной групп. Активность исследуемых соединений сравнивалась с активностью седуксена, инъецируемого в дозе 10 мг/кг за 30 мин до гексобарбитала отдельной группе животных.

Для выявления у испытуемых препаратов свойства ослаблять действие психостимуляторов, опыты ставились по следующей схеме: группе животных перорально вводился центедрин (5 мг/кг) и измерялась двигательная активность через 20 мин после введения.

Опытной группе крыс инъецировали исследуемые препараты, а затем через 1,5 ч после введения на высоте максимального действия испытуемых соединений, вводили центедрин. Двигательную активность регистрировали до совместного введения препаратов, а также через 20 мин после введения центедрина на фоне препаратов. Антицентедриновая активность испытуемых соединений сравнивалась с соответствующей активностью седуксена, который вводился группе животных за 20 мин до введения центедрина.

Результаты испытаний.

Как показали опыты на 54 крысах, соединения Ia и Iб обнаружили свойство статистически достоверно (Р < 0,05) снижать спонтанную двигательную активность. Наиболее эффективной оказалась доза 35 мг/кг, результаты действия которой показаны в табл. 1. Максимум действия препаратов достигается через 1,5-2 ч после введения. Если у контрольных крыс наблюдается усиление двигательной активности на 11% то под действием исследуемых препаратов двигательная активность крыс снижается на 59 и более процентов.

В наибольшей степени двигательная активность снижается под действием препарата Iб (на 71,25% ). По влиянию на двигательную активность животных испытуемые препараты, в особенности Iб, лишь незначительно уступают седуксену, однако не уступают ему в длительности действия и вызывают более плавное нарастание эффекта.

При исследовании влияния препаратов на агрессивное поведение крыс, провоцируемое раздражением электрическим током, обнаружено, что вещества Ia, Iб в дозе 35 мг/кг вызывают статистически достоверное (при Р < 0,05) по сравнению с контролем повышение порогового напряжения элект- ротока, провоцирующего "бой самцов". В табл.2 отражены результаты действия соединений Ia, Iб, зафиксированные на высоте их максимального действия (через 1,5 ч после введения). Если у контрольной группы животных в этот период замера отмечалось незначительное усиление агрессивности (пороги "боя" упали на 10,5%), то под действием испытуемых соединений порога "боя" возрасли на 27-30% что свидетельствует о снижении агрессивности. По влиянию на агрессивное поведение испытуемые соединения незначительно уступают седуксену, который увеличивает порог "боя" на 43% (см. табл.2).

Изучение влияния соединений Ia-б на продолжительность сна, вызванного гексобарбиталом, выявило у этих веществ свойство усиливать снотворный эффект гексобарбитала. Если у контрольных животных, получавших гексобарбитал, продолжительность сна составляет 64 ± 9 мин (см. табл.3), то у мышей, которым гексобарбитал вводился на высоте действия исследуемых веществ, длительность сна составляет 153-169 мин. В наибольшей степени длительность гексобарбитального сна увеличивает препарат Iб (на 169 ±14 мин).

Одним из важных свойств препаратов Iа-б является их антагонизм по отношению к психостимулятору центедрину, который статистически достоверно повышает спонтанную двигательную активность крыс (см. табл.4). Как показали опыты соединения Ia, Iб статистически достоверно (при Р< 0,05) ослабляют двигательную активность крыс, увеличенную центедрином. Если у животных, получавших центедрин, двигательная активность возрастает на 340% то при введении центедрина на высоте действия соединений Ia-б, двигательная активность снижается соответственно на 30-58% (см. табл.4). При сравнении антицентедриновой активности испытуемых соединений с аналогичной активностью седуксена установлено, что вещества Ia и Iб, в особенности Iб, незначительно уступают седуксену.

Результаты исследования острой токсичности препаратов Ia-б показали, что ЛД₅₀ соединения Ia составляет 638±30,5 мг/кг Iб 620 ±40,9 мг/кг.

Выводы.

Исследуемые соединения обладают достаточно выраженной транквилизирующей активностью при относительно низкой токсичности и незначительно уступают широко используемому в медицинской практике седуксену.

4(3Н)-Пиримидоны общей формулы

где а) R¹ - метил, R² - водород, R³, R⁴ - фенил, или
б) R¹ - стирил, R² - о-метоксифенил, R³ - водород, R⁴ -метил,
обладающие транквилизирующим действием.

4(3Н)-Пиримидоны общей формулы

где а) R¹ метил, R² водород, R³, R⁴ фенил, или
б) R¹ стирил, R² о-метоксифенил, R³ водород, R⁴ -метил,
обладающие транквилизирующим действием.