Способ получения 6,7-диметокси-4амино-2(4,/2-фуроил/-1-пиперазинил)хиназолина Советский патент 1980 года по МПК C07D403/04 A61K31/496 A61K31/517 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,7-ДИМЕТОКСИ-4-АМИНО-2- 4-(2-ФУРОИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ -ХИНАЗОЛИНА

Изобретение относится к новому способу получения 6,7-димётокси-4-амино-2- 4-(2-фуроил)-1-пиперазинйл -хиназолина формулы 7 ™°1йГ О-°Чх / CHjO - HHjобладающему ценными физиологическ ми свойствами. Известен способ получения 6,7метокси-4-амино-2- 4-(2-фуроил)-1 -пиперазинил -хиназолина (празоси согласно приведенной ниже схеме реакции .Шг /-Д° А-К lI-OC- v //снзо - -Q iHH где Q-CN ила С А- СН, С и в этом случае R-алкил с 1-6 мами углерода, причем если-Q-CH, C представляет собой . Недостатком способа являются невысокие выход и чистота целевого продукта, что связано с большим количеством трудноудаляемых примесей. Цель предлагаемого изобретения - повышение выхода и улучшение качества целевого продукта. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединения формулы Т, заключающимся в том, что 3,4-диметокси-6- 4-2-фуроил-1-пиперазинилгиокарбамидо -бензонитрил формулы М ЛН-С-Т S CHjO : CT i вводят во взаимодействие с метилйодидом при нагревании, преимущественно при 50-10р°С в среде формамида, N,N-диметилформамида, бисметоксиэтиловом эфире или их смеси с образованием метил , 4-диметокси-6-цианофенил-4-(2-фуроил)-1-пиперазинил -тиоформамидата формулы I I I

с последующей циклизацией, преимущественно в формамиде или М,К-диметилформамиде при 100-15б®С, с использованием 1-3 эквивалентов амида щелочного металла.

Процесс взаимодействия соединения формулы II с метилйодидом и аммиаком осуществляют последовательно.

Пример.

А. 3,4-Диметокси-6-изотиОцианатобензонИтрил (IV).

В 150 мл 1,2-дихлорэтана растворяют 27,0 г (0,15 моль) 3,4-диметокс -б-аминобензонитрила (V) и раствор, постепенно добавляют при 0-5°С к смесч, которая содержит 23,0 г (0,2 мол тиофосгена, 100 мл 1,2-дихлорэтана, 20,0 г (0,2 моль) карбоната кальция и 200 мл воды. После завершения доба ления смесь перемешивают в течение 1 при 0-5°С, затем в течение 16 ч при 20С, и в течение 1 ч при 35®С. Реакционную смесь фильтруют, отделяют дихлорэтановый слой, промывают его разбавленной хлористоводородной Кислотой и водой и сушат с помощью МдЗО Растворитель удаляют в вакууме и кристаллическийостаток (т.пл. 126127с) .используют для проведения следующей стадии. Выход составляет 31,0 г (94% от теоретического) 3,4-диметокси-б-изотиоцианатобензонитрила.

Найдено, %: С53,43;НЗ,78, N 12,18; S 13,79.

MeN-tO iS.

Вычислено,%: С 54,53) Н 3,66; М 12,72; S 14,56.

Б. .3,4-Диметокси-6- 4-(2-фypoил)-l-пипepaзинилтиoкapбaмидo -бензонитрил (11).

В 65 мл этилацетата растворяют 11,2 г (0,051 моль) 3,4-диметокси-6-йзотиоцианатобензонитрила (IV) и раствор постепенно добавляют при перемешивании и 0°С к раствору, который содержит 9,2 г (0,051 моль) 1-(2-фуроил)-пиперазина в 65 мл этилацетата. Раствор оставляют стоять на ночь- при -25°С в результате продукт выкристаллизовывается. Его отфильтровывают, кристаллы промывают холодным этилацетатом и высушивают.- Выход 16,3 г (80% от теоретического) 3 ,4-диметокси-6- 4- (2- фуроил)-1-пиперазинилтиокарбамидо -бензонитрила; т.пл..178-180°С.

Найдено,%: С 57,41 Н 5,39, N 14,14; S 7,68.

.S,

Вычислено,%: С 56,99, Н 5,03; N 13,99; S 8,01.

П р и м е р 2.

А. Метил-М-(3,4-диметокси-6-цианофенил)(2-фуроил)-1-пиперазинил -тиоформамидата гидройодид (I I I ,Н35 .

20,0 г (0,05 моль) 3,4-диметокси-6- 4-(2-фуроил)-Г-пиперазинилтиокарбамядо -бензонитрила растворяют

в 200 мл бисметоксиэтилового эфира (диглим) и добавляют 14,2 г (0,1 мо метилйодида. Смесь нагревают до кипения с обратным х олодильником в течение 9 ч при . Раствор охлажда до комнатной температуры и фильтрую Кристаллический продукт реакции промывают эфиром и сушат. Выход составляет 24,6 г (90% от теоретического) метил-N- З,4-диметокси-6-цианофенил - 4-(2-фуроил)-1-пиперазинил -тиоформамидата гидройодида т.пл. 163С.

Найдено,%: С 44 , 25; Н 4 , 26/ J 22,93; Н 9,61; S 5,58.

CjoHjjJN O S.

Вычислено,%: с 44,29j Н 4,27; J 23,39; N Ю/ЗЗ,- S 5,91,

Б. Метил-N- 3,4-диметокси-6-цианофенилЗ- 14-(2-фуроил)-1-пиперазинил -тиоформамидат (III).

62,0 г (0,114 моль) метил-N-(3,4 -диметокси-6-цианофенил)- -(2-фуроил )-1-пипераэинил -тиоформамидата гидройодида растворяют при 0-5°С в 350 мл метанола и при перемешивании добавляют 186 мл 25%-ного раствора аммиака. Смесь перемешивают в течение 2 ч при , фильтруют и промывают эфиром. Выход составляет 42,7 г (90% от теоретического) метил-N-(3,4-диметокси-6-цианофенил)(2-фypoил)-l-пипepaзинилJ-тиоформамидата; т.пл. 105-107 С.

Нс йдено, %: С 58,01, Н 5,54/ N 13,73-, S 7,53.

C2o tjN404S.

Вычислено,%: С 57,95; Н 5,36; N 13,52; S 7,73.

В. 6,7-Диметокси-4-амино-2- Г4-(2-ФУРОИЛ)-1-пиперазинил -хиназолин ( I ).

7,0 г (0,017 моль) мeтил-N-(3,4-диметокси-б-цианофенил)- 4-(2-фуроил )-1-пиперазинил -тиоформамидата растворяют в .100 мл формамида и добавляют 2,0 г (0,051 моль) амида натрия. Раствор насыщают газообразным МНз при 0°С. Температуру раствора медленно повышают до и нагревают в течение еще 24 ч при этой температуре в потоке газообразного NH.Охлажденную реакционную смесь выливают в 100 мл воды со льдом и 6-7 раз экстрагируют 50 мл хлороформа. Хлороформный экстракт промывают 4 раза 50 мл воды, осушают и полностью упаривают в вакууме. Продукт кристаллизуют из смеси этанол-вода (50:15). Продукт представляет собой 6,7-диметокси-4-амино-2- Г4-(2-фуроил)-1-пиперазинил}-хиназолин; т.пл. 262-264°С.

ИК- и ЯМР-спектры продукта идентичны спектрам соединения,полученного с помощью иччестных методик.

Найдено,%: С 59,28, Н 5,88; N 17,99.

CjgHj NgO.

Вычислено,%j С 59,52; Н 5,52; N 18,27,

Пример 3. 6,7-Диметокси-4-амино-2- 4-(2-фуроил)-1-пиперазинил -хинаэолин (),

9,7 г (0,044 моль) 3,4-диметокси-б-иэотиоцианатрбензонитрила(IV) суспендируют в 100 мл формамида и к этой суспензии постепенно добавляют при перемешивании и комнатной температуре 7,9 г .(0,044 моль) 1-(2-фуроил)-пиперазина (V),растворенного в 65 мл формамида. После добавления перемешивание продолжают При комнатной температуре до тех пор пока не растворился .весь 3,4-диметокси-б-изотиоцианатобензонитрил (3-4 ч После этого к смеси добавляют 12,5 г (0,088 моль) метилйодида и смесь нагревают в течение 9ч при . Избыток.метилйодида удаляют испарением И раствор насыщают газообразным ЫН„ при 0°С и к раствору добавляют 6,8 г (0,176 моль) амида натрия. Температуру повышают до 120140С и раствор нагревают в течение 24 ч при этой температуре в потоке газообразного NHr. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду со льдом (приблизительно 150 мл) и экстрагируют хлороформом (8x50 мл) Хлороформный экстракт промывают водой, обрабатывают активированнымуглем, осушают и полностью упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси этанол-вода (50:15). Продукт представляет собой 6,7-диметокси-4-амино-2- 4-(2-фуроил)-1-пиперазинилТ-хиназолин. Т.пл. 263-265°С.

отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и улучшения качества целевого продукта, 3,4-диметокси-6- 4- (2-фуроил) -1-пипе1 ааинилтиркарбамидо -бензонитрил форму,лы I I

/-Л

СНзО - Ъ

CRjO

вводят во взаимодействие с метилйодидом при нагревании с образованием метил-Ы-(3,4-диметокси-6-цианофенил)- 4-(2-фуроил)-1-пипераэинилу-тиоформамидата формулы III

20

с последующей циклизацией при.нагревании с аммиаком в среде полярного растворителя в присутствии амида.щелочного металла.

4.Способ по пп. 1-3, о т л ичающийся тем, что. осуществляют последовательно процесс вза0имодействия соединения формулы II Формула изобретения 1. Способ получения 6,7-диметокси -4-амино-2- 4- (2-фурош1)-1-пиперазинилТ-хиназолина формулы I „ ,, ,0 ::) 1-О-°х) с метилйодидом и аммиаком. Источники информации, принятые Во внимание при экспертизе 1. изложенная заявка ФРГ 2457911, кл. С 07 D 401/04,опублик. 1975.