Способ получения замещенных 2-пиперидино-4-амино-6,7-диметоксихиназолина Советский патент 1983 года по МПК C07D403/04 A61K31/4523 A61K31/517 A61P9/12 

-диметоксихиназолина. Т.пл. 134 13бс, выход 30%.

Пример 2. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

Раствор 2,4 г (0,01 моль) 2-хлор-4-амино-6,7-диметоксихиназолина и 1,82 г (0,01 моль) 4-пирролидинокарбонилпиперидина в 30 мл изоаминового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. .После охлаждения осажденный продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат.Получают 1,0 г 2-(4-пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназ олина гидрохлорида, Т.пл. 201-203с, выход 24%.

Пример 3. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидррхлорид.

г Раствор 1,.0 г (0,004 моль) S-метил-Н-циаио-Я -(3,4- иметоксифенил.) изотиомочевины и 0,78 г (0,004 моль) 4-пирролидинокарб6нилпиперидина в 15 мл йигликольдиметилэфира кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения добавляют воду и раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и осушают, эфирный раствор хлористого водорода добавляют к экстракту, в результате чего продукт кристаллизуется. После перекристаллизации из смеси вода - этанол (80:20) получают 0,35 г 2-(4-пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т. пл. 201-203°С, выход 21%.

Пример 4. 2-(4-Этоксикарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

Смесь 39,1 г (0,1 моль) метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(4-это сикарбонилпиперидино)тиоформамидат и 160 г (3 моль) хлорида аммония (в альтернативе 3 моль мочевины-гидрохлорида) в 400 мл формамида нагревают в течение 24 ч в токе азота g при перемешивании и температуре 120 С охлаждают и добавляют 400 мл воды. Осажденный продукт фильтруют, промывают холодной водой и ацетоном, и сушат. Получают 20,0 г 2-(4-этоксикарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т.пл. 260-265с, выход 50%.

Пример 5. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино )-:4-амино-6,7-диметоксихииазолин.

Раствор 3,6 г (0,01 моль) 2-(4-этоксикарбонил)-пиперидино-4-амино-6/7-диметоксихиназолина в 10 мл пирролидина кипятят в течение 42 ч с обратным холодильнике. Растворитель отгоняют при понижение давлении и остаток кристаллизуют из смеси этанол - вода (80:20). Получают 3,6 г 2- 4-пирролидинокарбонил..пиперидине -4-амино-6,7-диметоксихиназолина. Т.пл. 312-314 С, вы;хрд 94%.. Пример 6. 2-(3-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолин. Смесь 41,6 г (0,1 моль) метил-N-(2-циано-4,Згдиметоксифенил)-(3-пирролидинокарбонилпиперидино)тиоформамидата и .160 г-хлорида аммония в 400 мл формамида нагревают в течение 24 ч в токе азота при , добавляют 400 мл воды, смесь под. саелачивают концентрированным ам-. мйаком и экстрагируют хлороформом. Экстракт промьшают водой и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси этанол - вода (80:20), Получают 30,8 г 2-(3-пиppoлидинoкapбoнилпипepи инo )-4-амино-6,7-диметокси хиназолина, Т,пл, 134-136°С, выход 80%, П р и м е р 7, 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7- / -диметоксихиназолина гидрохлорид. При использовании 41,6 г метил-И-(2-циано-4,5-диметоксифенил)- 4-пирролидинокарбонилпиперидкно тиофо яламидата в качестве исходного ма териала по методике примера 4 получают 35,8 г 2-(4-пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметокси хиназолина гидрохлорида, Т,пл, 201 203°С, выход 85%, Примере, 2-(4-Неопентилокс Карбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гид юхлорид. npii использовании 43,3 г метил-Й-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(4-неопентнлоксикарбонилпиперидино) тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примера 4 получают 16,0 г 2-(4-неопентилоксикар бонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида,Т,пл. 269-272-С, выход 37%, П р и м е р 9, 2-(4-Пиперидинокарбонилпиперидино) -4-амино-6,7,-Яи метоксисихиназолин, При использовании 43 г метил-Н-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(4-пи перидинокарбонилпиперидино)тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примера 6 получают 24 г 2-(4-пиперидинокарбонил 1И перилино)-4-амино-6,7-диметоксихина золина, Т.пл, 125-128°С, выход 61%, Пример 10, ()-2-(3-Этокеи кАрбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолин, При использовании 39,1 г (+)-мётил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенйл)- (3-этоксикарбонилпиперкдино) THOijibp мамидата в качестве исходного ма-т териала по методике примера 6 получают 24,0 г (+)-2-(3-этоксикарбонил Пиперидино)-4-амино-6,6-диметоксихиназолина, Т,пл, 227-230c t),2% выход 67%, Пример 11. (-J-2- 3-Этoкcикapбoнилпипepидинo)-4-амино-6,7-димвтоксихинаэолин. При использовании 39,1 г (-)-метнл-И-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(2-этоксикарбонилпипвридино)тиоформамидата в качестве исходного ма- териала по методике примера 6 полу- . чают 25,0 г (-)-2-(3-этoкcикapвoнил.J пипе рилино)-4-амино-6,7-диметоксит хиназолана, Т.пл,227-229 С,,0 (0,2 н НС, се5 г/100 мл), ВЫХОД 69%, Пример 12. 2-(4-(1-Аэетидинил(карбонилпиперидино)-4-гшино-6,7-диметоксихйназолин. При использовании 2-(4-этоксикарбонил)-пиперидино-4-амино-6,7-диметоксихиназолин и азетидина в качестве исходного материала по методике примера 5 получают (1-азетидинил) карбонилпиперидиноТ-4-амино-6,7-диметоксихиназолин. Т.пл, 238-244С, выход 80%,. Пример 13. 2- 4-Карбамоил- пиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид. Смесь 180 г (0,5 моль) метил-N- . -2(2-циано-4,5-диметоксифвиил)-(4|-карбамоилпиперидино) тиофоххлбмида та и 780 г хлорида аммония в 2600 tm фосмамида нагревают при перемешивании в течение 24 ч в токе азота при 120®С, После охлаждения добав-ляют 1300 мл воды и охлгЬкленнЫй продукт отфильтровывают, промывают водой и ацетоном и сушат. Получаю 130 г 2-(4-карбонилпиперидино)-4-« -г1мино-6,7-диметоксихиназолина гкдрохлорида,Т.пл, 273-27бс, выход 80%, Пример 14, 2-(4-трет-Бу1.илкарбамоилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид. Смесь 1,3 г (0,003 моль) метил-К-(2-циано-4,5-диметоксифенилJ-(4-трет-бутилкарбамоилпйперидино) 1тиоформамидата и 39 г хлористого аммония в 10 мл формамида нагревают при перемешивании в токе азота в течение 24 ч. После охлаждеция добавляют воду и тсонцеитрироваиный ; аммиак до рН 9,0, Раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и ударивают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле и добавляют газообразный хлористый водород для осаждения гкдрохлоридной соли. Получают 0,4 г 2-(4-трет-бутилкарбамоилпипвридино)-4-амино-6,7-диметоксихинаэолин гидрохлорида, Т.пл. 129-132 С, выход . П р и м е р 15. 2- 2-Метилпиперидино)карбонилпиперкдиио (-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гндрохлорид.

Смесь 44,5 г (0,1 моль) метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-{4-{2-метилпиперидино) карбонилпйперидино/тиоформам1шата и 160 г хлористого аммония в 500 мл формамида нагревают в течение 24 ч при 120С. Продукт вьщеляют по методике примера 6. Получают 29,4 г (2-метилпиперидино)карбонилпиперидиноЗ-4-амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т, ,пл. 140-143 С, выход 71%, V

Пример 16, (Азациклогепт-1-ил-карбонил пиперидино -4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

Смесь 89 г (0,2 моль) метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)(азадиклогепт-1-ил-карбонил)пиперидино } тиоформамидата и 300 г хлористого аммония в 1000 мл формамида нагревают в течение 24 ч при 120°С, Продукт выделяют по методике примера 6. Получают 45,5 г (азациклогепт-1-ил-карбонил)пиперидино -4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида,.Т,пл. 234-235 выход 55%,

Пример 17, (Азациклоркт-1-ил-карбони/ОпиперидиноЗ-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид ,

При-использовании 22,95 г (0,05 моль) метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(4-(азациклоокт-1-ил-карбонил)пиперидино -4-амино-б, 7-диметоксихиназолина гидро- . хлорида,Т,пл, 237-239С, выход 60%,

Пример 18, (н-)-2-(3-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-С,7-диметоксихиназолина гидрохлорид,

При использовании 2,2 г (0,0053 моль) (+)-метил-Л-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(3-пирролидинокарбонилпиперидино)тиоформамидата по методике примера 6 получаю 1,8г

+ -2-(З-пирролидинокарбонилпипе-j ридино )-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорнда, Т,пл, 184 188°С,/о(/ 4-31 0,5° выход 81%,

Пример 19, (-)-2-(3-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихинаэолина гидрохлорид.

При использовании 2,5 г (0,006 моль) (-)-метил-N-(2-цианот -4,5-диметоксифенил)-(3-пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида, Т,пл, 182-l88c. ± 0,5, выход 83%,

Пример 20, (2,5-Димет.илпирролидинокарбонил) пиперидине -4-уэмино-б, 7-диметоксихинаэоли-. на гидрохлорид.

При использовании 3,8 г 0,006 моль метил-N-р-циано-(4,5-диметилпирролидинокарбонил)пипёридиноЗ тиоформами дата в качестве исходного материала по методике примера 6 получают 0,50 г 2- 4-(2,5-диметилпирролидинокарбоНШ1 )пиперидинр}-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т .пл, 248 , выход 19%.

Пример 21. (2,6-Димeтилпипepидинoкapбoнил )пиперидино -4-амино-б ,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

При использовании 3,7 г (0,008 мол метил-К-(2-йиано-4,5-диметоксифвнил)- 4-(2,6-диметилпиперидинокарбонил )пиперидино тиоформамидат по методике примера 6 получают 0,6 г (2,6-диметилпиперидинокарбонил)пиперидиHOJ -4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т.пл. 270-274 С, выход 16%.

Пример 22. 2-(4-АдетилпипеРйдино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид,.

При использовании 10,0 г (0,028 мол метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенйл)-(4-ацетилпиперидино) тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примера 6 получают 2,3 г 2-(4-ацетилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т.пл, 140-142 С, выход 22%.

Пример 23, 2-(4-Пропионилпиперино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

При использовании 5,6 г(0,015моль) метил-К-(2-диано-4,5-диметоксифенил)-{4-пропионилпиперидино)тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примера 6 получают 9 г 2-(4-пропионилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида, Т,пл. 167-170°С, выход 32%.

Пример 24, 2-(4-Валеуоилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

При использовании 9,2 г (о,023 моль) метил-N- (2-циано-4,5-а1Иметоксифенил) -(5-н-валероилпиперидино)тиоформамидата В качестве исходного материала по методике примера 6 получают 4,7 г 2-(4-н-вaлepoилпипepидинo)-4aминo-6 ,7-диметоксихиназолина гидрохлорида, Т,пл. 196-199с, выход 50%.

Пример 25, 2-(4-циклогексилкарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

При использовании 9,50г (о,022 моль) метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил )-(4-циклогексилкарбонилпиперидино)-тиоформамкдата в качестве исходного материала по методике примера 6 получают 3,7 г 2-(4-циклогексилкарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т.пл. 290-293 С, выход 38%. Эффект соединений при внутривенном введении изучали на крысахсамцах расы Wistar, массой 240-290 анестезию проводили уретаном (1,5 г/кг внутрибрюшинно). Под животное подкладывали нагревательную подушку,.степень подогрева которой регулировали с помощью термостата, соединенного с те мисторным датчиком, расположённым в толстой кишке , для поддержания температуры тел на уровне 38 С. В трахею вставляли канюлю из полиэтиленовой трубки и крысам давали возможность дыиа.ть , Сс1мопроизвольно. Для: внутривенных инъекциях лекарстве.нного препарата в бедренную вену вставляли канюлю. Кровяное давление измеряли на бедренной артерии, с которой был связан датчик давления (модель МР-15, фирма Микрон инструменте Среднее артериальное давление записывали на бумаге- с помощью диа граммного самописца. Эффект лекарственных препаратов при оральном введении на самопроизвольную гипертонию у находящихся в сознании животяых изучали с применением регистратора кровяного давления (модель W -8002е, фирма W-fW электронике, Базель). Использовали спонтанно-гипертоничес-. ких животных из крыс расы Окамото-Аоки. Кррвяное давление измеряли косвенным путем, используя

Эффект понижения кровяного давления у крыс, вызьшаемый соединениями .формулы

Неопёнтйлоксй

:@5гОННг

Понижение кровяного давления, мм рт. ст., вызванное дозой 0,5мкмоль/ животное (P.O.) , через

1ч I 2ч Г 5 ч - 22 2Г2Г методику манжеты на хвосте. После выдерживания крыс в течение 30 мин при 36°С в подогревательной камере для обеспечения возможности записи импульсных волн животнш помещали в камеру . из плексигласа и для каждой крысы производили ше.сть последовательных замеров систолического артериального давления. В качестве систолического {ровяного давления брали среднее арифметическое значение для этих показаний. Эффект соединений согласно изобретению сравнивали с эффектом.празосина и двух других соединений, а именно 2-(4-диэтиламинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина (соединение А для сравнения) и 2-(4-морфолинокарбонилпиперйдино) -4-С1МИНО-6,7-диметокс1€хиназолина (соединение Б для сравнения). В таблице представлены данные, демонстрирующие эффект понижения кровяного давления, обеспечиваемый соединениями согласно изобретению как при внутривенном (i.v.) так и при пероральном р.о.) введении. Внутривенно вводили дозу 0,1 мкмоль/кг и замеряли максимальное снижение кровяиого давления. Перорально вводили дозу 0,5 мкмоль/животное и снижение кровяного давления замеряли спустя 1, 2 и 5 ч после введения.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ПИПЕРИДИНО-4-АМИНО-6,7-ДИМЕГОКСИХИНАЗОЛИИА общей формулы COR где R - низший Cj-Су-алкил, Cf-Cfциклоалкил, С -Су-алкоксигруппа или группа Нйк, . где R и ifZ- водород или С4-С5-алкнл с разветвлен-2 ной цепью или где В и R вместе с атомом азота образуют циклическук С -Суаминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя низшеалкильнщш группами, отличающийся тем, что производное алкил-Н-