(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-и|-(2-ФУРОИЛ)-ПИПЕРАЗИН-1 -ИлЗ- -АМИНО-б, 7 -ДИМЕТОКСИХИНАЗОЛЙНА
1
Изобретение относится к улучшению способов получения (2-фуроил)-пиперазин-1-ил -(-амино-6,7-диметоксихиназолина, который находит применение в качестве средств, понижающих кровяное давление.
Известен способ получения (2-фуроил)-пиперазин-1-ил -А-амино.-6,7-диметоксихиназолина, заключающийся в химическом взаимодействии 5-Диметокси-2-аминс1бензонитрила или ,5-диметокси-2-аминобензоамидина с 1,4-дизаме1ценным пиперазином lj.
Недостатком способа является использование токсичных продуктов, например цианидов, при получении исходных продуктов.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения указанного соединения, включащий аминирование 2,4-дихлор-6,7-Диметоксихиназолина, последующее взаимодействие 2-хлор- -амино-6,7-Диметоксихиназолина в среде инертного растворителя с эфиром М-пиперазинилуксусной кислоты, снятие этоксикарбонильной группы и последующее взаимодействие с хлористым фуроилом
Недостатком известного способа является многостадийность процесса (стадийный синтез), а также низкий
10 выход целевого продукта.
Целью изобретения является упрощение процесса получения (2-фурокл )-пиперазин-1 -илЗ- -амино-6,7 -диметоксихиназолина.
15
Поставленная цель достигается тем, способом получения (2-фуроил)-пиперазин-1 -илЗ- -амино-6 / Диметоксихиназо/ 4на формулы
20
I О
о
заключающимся в том, что соединение формулы сн. где X - хлор или бром, R и R вместе с атомом азота означают фталимидогруппу, подвергают взаимодействию с фуроилпи перазином формулы //Л/ Л/-С- Г в среде инертного растворителя при 50-200С и образовавшееся при этом промежуточное соединение формулы И R имеют указанные значеподвергают кислотному гидролизу при комнатной температуре. Процесс кислотного гидролиза осу ществляют в присутствии соляной кислоты. Предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт более простым 2-стадийным способом с высоким выхо дом. В качестве инертного растворителя используется такое вещество, ко торое обеспечивает полное растворени химических реагентов и не взаимодей ствует с химическими реагентами или продуктами реакции, что очень нежела тельно. Примерами таких растворителе являются алканолы, такие как изопро панол, бутанол, изобутанол, изоамиловый спирт, 2-метил-2-пентанол и 3,3-диметил-1-бутанол; гликоли, такие как этиленгликоль и диэтиленгликоль, простые эфиры гликоля, такие как этиленгликольмонометиловый простой эфир, диэтиленгликольмоноэтиловы простой эфир третичные амиды, такие как Н,К-диметилформамид, М,Н-диэтилацетамид и N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и пиридин. Реакция может протекать в широком интервале температур, но предпочтительным является интервал в пределах 80-130 0. Время,требуемое для протекания процесса до достижения почти полного прекращения реакции, различно в зависимости от некоторых факторов, таких, например, как, температура реакции, концентрация химических реагентов. При более низких температурах продолжительность реакций больше, а при более высоких г реакция завершается за более короткий промежуток времени. Обычно вполне достаточна продолжительность реакции, составляющая 15 мий - 50 ч. При осуществлении способа соединения формулы П химически взаимодействуют с соединениями формулы Ш, в результате чего получаются промежуточные соединения формулы 1У, либо их хлористоводорсздные или бромистоводородные соли. В случае получения таких соединений форму лы 1У реакция осуществляется преимущественно с использованием равномолярных количеств химических реагентов с целью экономичности и эффективности процесса. Однако для протекания реакции может быть допустим и избыток каждого химического реагента. Промежуточное соединение формулы 1У легко может быть отделено в форме хлористоводородной или бромистоводороднс 1 соли, каждая из которых обычно нерастворима в растворителе реакционной смеси, поэтому эти срли / могут быть извлечены просто путем фильтрации или промывки. Кроме того, указанные соли в процессе получения данной реакционной смеси могут быть обработаны щелочными реагентами, такими как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, карбонат калия, или метилат натрия, с последующей экстракцией свободного основания в месмешиваемый с водой растворитель, такой как, )ороформ, дихлорметан или бензол, и с дальнейшим выпариванием досуха. При желании соединение формулы 1У либо его соль могут быть подвергнуты дальнёйшей очистке стандартными способами такими, как кристаллизация или хроматография на колонке. Однако очень часто они являются достаточно чистыми продуктами, так что безо всякой дополнительной очистки могут использоваться в дальнейшей реакции с образованием соединений формулы 1. Соединение формулы IV или его галоидоводородная сюль подвергается дальнейшему химическому превращению путем гидролиза, в результате чего удаляются -амино-заместители R и R -2 и получается желаемое соединение формулы I. Этот процесс гидрогенолиза может протекать в кислотных условиях в присутствии соответствующей кислотЫо Примерами таких кислот являются соляная, бромистоводородная серная, фосфорная, йодистоводородная дихлоруксусная и трифторуксусная. Для гидролиза наиболее предпочтительных циклических имидосоединений формулы IV наиболее желательным и эффективным является использование соляной, бромистоводсчзодуой, серной или фосфорной кислоты . Молярное отношение указанных кис лот к соединению формулы 1У может изменяться в широком интервале,напр мер от 1:1 до 200:1, давая при этом удовлетворительные результаты. Гидролиз может протекать в водной сред или в водной органической среде с использованием несмешиваемого с водой, органического растворителя, такого как хлороформ, дихлористый мет лен (дихлорметан), бензол, или толуол. После завершения процесса гид ролиза, что может быть легко определено с помои ью тонкослойной хроматографии на силикагеле и системы растворителей, например этилацетат- диэтиламин в соотношении 95:5, продукт реакции формулы 1 может быть извлечен в виде соли кислоты, испол зуемой при гидролизе, согласно общепринятым в технике способам. Желательно доводить величину рН реакционной смеси до значения, соответствующего щелочной среде, путе добавления, например гидрата окиси натрия, гидрата окиси калия или карбоната натрия, с последую1цей экс тракцией соединения формулы 1 в виде свободного основания, используя для этого, например, один из указан ных органических растворителей, уча ствовавший в процессе гидролиза. Затем желаемый продукт легко отделя ется путем выпаривания. Указанные промежутом1 «е продукты формулы 11 получаются из соответст вующих 2,k-ди гало-6,7-Диметок сихиназолинов, в которых гало предста ляет собой атом хлора или брома, В ходе получения нового промежуточного соединения формулы fl, 2,Ц-дигалохиназолин взаимодействует с соответствующим циклическим имидом в среде химически инерТНого органического растворителя в присутствии сильного основания, например гидрида натрия, гидрида калия, гидрида кальция, метилата натрия, этилата калия, бутилата лития или Е5утиллития, в безводных условиях. После практически полного завершения реакции соединение формулы II отделяется известными способами, например, путем резкого охлаждения реакционной смеси в избытке воды или разбавленной кислоты и фильтрации, промывки и сушки, в результате чего получается требуемый продукт. Резкое охлаж дение в разбавленной кислоте является наиболее желательным, когда используется указанный амид или уретан. Примерами соответствующих циклических имидов являются любые указанные соединения, наиболее предпочтительными циклическими имидами являются фтаЛИМЦД, малеимид и сукцинимид. Примерами химически инертных органических растворителей, которые могут использоваться в данном случае, являются Н,М-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, Н-метилпиррояидон, этиловый эфир, тетрагцдрофуран, 1,2-диметоксиэтан, -диметилсульфоксид, толуол и бензол. Наиболее желательными химиче(ки инертными органическими растворителями являются Ы,Ы-диметилформамид и тетрагидрофуран. При протекании реакции с получением HoraJx гчэомежуточных продуктов формулы II наиболее предпочтительным сильным основанием из-за экономич ности и эффективности процесса является гидрид натрия. Молярное отношение указанного сильного основания к 2, дигалохиназолину составляет обычно 1:1. Наиболее желательно соотноыенме от 1:1 до 2:1. Хотя указанная реакция может протекать в широком диапазоне температур, предпочтительным является температурный интервал от О до , а наиболее предпочтительным - от б5 до , При температуре ниже реакция протекает слишком медленно, а при температуре выше образуется избыточное количество нежелательных побочных продуктов. Реакция протекает быстрее при более ВЫСОКИХ температурах, и время, необходимое для полного завершения реакции, будет различно в зависимости от температуры, а также от специфической природы химических реагентов и растворителя. Обычно реакция завершается в течение 2-2k ч. Пример 1. 2-Хлор-4-фталимидо-6,7-ДИметоксихиназолин. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную термометром, мешалкой и сушильной трубкой, вводят 50 мл Ы,М-диметилформамида, 1,7 (0,010 моль) фталимцда и 0,8 г (d,010 моль) гидрида натрия (50 весД) . После перемешивания при комнатной температуре в течение 39 мин получается прозрачный раствор. Затем к этому раствору добавляют 2,59 г (0,010 моль) 2,+-дихлор-6,7 диметоксихиназолина и полученную смесь нагревают при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют к ней 150 мл вьды и выпавший в осадок продукт отделяют путем фильтрации., высушивают в вакууме, в результате чего полумают 3,1 г же лаемого соединения с т.пл. 253 Со Структуру продукта определяют методом ядерного магнитного резонанса ипутем масс-спектрального анализа. Выход продукта составляет , П р и м е р 2. 2-Фуроил)пиперазин-1-илJ- -фт алимидо-6,7-Диметоксихиназолин. В одногорлую круглодонную колбу емкостью 35 мл, снабженную холодильником и сушильной трубкой, вводят 1,0 г (0,0027 моль) 2-хлор-4-фталимидо-6,7 диметоксихиназолина, 10 мл изоамилового спирта и раствор 0,550 (0,003 моль) 1-(2-фуроил)пиперазина. Полученную смесь нагревают при в течение А ч. затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 35 мл гексана и выпавший в осадок продукт отделяют путем фильтрации и высушивают, в результате чего получают 0,70 г хлористоводородной соли требуе мого соединения. Из этой соли получа ют очинённое свободное основание посредством хроматографии с использова нием силикагеля, наполняющего колонку размерами 2«12 дюймов (50,8 «304,8 мм), и осуществляют элюирование системой растворителей этилацетат - диэтиламин в соотношении 90:10. Очищенный продукт имеет т.пл. 305 С. Аналогичным образом, повторяя указанную процедуру, но используя приведенные в таблице растворители вместо изоймиловрго спирта, получают требуемое соединение. Изобутил50 8 1,2-Диметоксиэтан8030 Диэтиленгликольмоноэтиловый эфир2001 П р и м е рЗ. Раствор 95 мг (0,185 ) (2-фуроил)-пиперазин-1-илЗ- -фталимидо-6,7 диметоксихиназолина в 2,0 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем к нему добавляют 4,0 ил хлороформа и доводят величину рН до 10 путем добавления раствора карбоната натрия. Слой хлороформа отделяют и выпаривают досуха, получая 55 мг (77,6) (2-фуроил)пиперазин-1-ил -4-амино-6.7-Диметоксихиназолина с т.пл. 270 С. Структуру продукта определяют сравнивая его ИК-спектр со спектром известного образца, а также путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве злюента системы растворителей этилацетат - диэтиламин в соотношении 95:5. Формула изобретения 1. Способ получения 2-14-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил -4-амино-6,7-диметоксихиназолина формулы Т: А/ / 0 включающий взаимодействие производных 2-галоидхиназолина с производным пиперазина в среде инертного створителя, отличающий тем, что в качестве производного 2-галоидхиназолина используют сое нение формулы II: /xNxj A где X - хлор или бром; R и R вместе с атомом азота разуют фталимидогруппу, которое подвергают взаимодействию фуроилпиперазином формулы /// V-c-o / при 50-200 С,и образовавшееся при этом промежуточное соединение формулы W. «% где R и R имеют указанные значения подвергают кислотному гидролизу при комнатной температуре, 2. Способ по п. 1, о т л и ч а кислотныйю щ и и с я тем, что в присутствии гидролиз осуществляют соляной кислоты. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент США № 3935213, кл. 260-256.t, опублик. 1976. 2.Патент США № 3511836, кл. 26О-256.i, опублик. 1970 (прототип).
