Способ получения производных хиназолинов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D239/78 A61K31/517 

liiiH от 0,5 до 5 молярных эквивалентов основного катализатора, такото как третичный а.чны, и процесс про;водят при нагревании в инертном органичеоко1М растворителе.

Процесс проводят лреимуществевно при тем.пературе от 50 до 180°С.

В качестве оснаваюго катализатора применяют третичные , например триэтилСМин, трибугиламин, 1 1К-диметиланил1-ш, N-метилморфолин, лиридин, хинолии; .гидриды металлов, нан-ример гидрид «атрия, калия, кальция; алкоголяты .металлов, например натрия, калия, этилат натрия; алкилме. таллы, например метилЛИтий, фениллитий; металлические соли аминов, например изонропиламид лития.

Пример 1. (Q предста вляет CN; А - --С()-О-CoHs)

В перемешиваемый раствор 1,78 г (0,01 моль) 4,5-диметокс.и-2-аминОбензояит рила в 30 мл л -диметилформамида вносят 2,88 г (0,01 моль) гидрохлорида этилового эфира имида 4- {2-фуроил) -пиперазинил-1-муравьиной кислоты (гидрохлорида этил 4- (2-фуронл) - пиперазинил- 1 - формимидата), затем 885 мг (0,02 моль) 56,1%-ной дисперсии гид;)г1да натрия в минеральном масле. Реакционную смесь неремеШИвают 0,5 час при комнатной температуре, затем нагревают до 100°С .и выдерживают при этой температуре 12 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, )азбавляют избытком воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформепный экстра.кт несколько раз промьввают водой, суп.1ат над безваднЫМ сульфатом магния и упа)ивают досуха под вакуумом.

Получают неочищенный б,7-диметокси-4-амино-2- 4- (2-фуроил) - пиперазинпл-1 -хиназолип, который затем очищают перекри. сталлизацией из водного этанола.

При м ер 2. Процесс проводят по примеру 1, заменив гидрохлорид этилового эфира имида 4- (2-фуроцл) -пиперааинил-1-муравьиной кислоты эквимолярными количествами следующих соединений:

гпд;рохлО р«д метилового эфпра имида 4- (2-фуроил) -пиперазинил-1-муравьиной кислоты.

гидрохлорид ннпропилового эфира шмида 4- (2-фуроил) -пин0разинил-1-мура1Вьиной кис,.ОТЫ,

гидрохлорнд нзобутилового эфира имида 4- (2-фуроил) -а1Пперазинил-1-му,ра1Вьиной кис.чоты,

гидрохлорид изопентилового эфира имида 1- (2-фуроил) -пиперазипил-Ьмуравьииой (кислоты,

гидрохлюрид н-геассплового эфира имида 4-(2. фуроил) - пиперази1нил-1-му;ра:ВЫ1н.ой кислот 1,

гидройодид метилового эфира имида 4- (2фуроил) -пиперазиНил-1-тиомура1Вьиной кислоты,

гидробром.ид этилового эфира имида 4- (2-фу.роил) -пиперазш1ил-1-тиомуравьиной кислоты.

гидробромид изопропилового афира имида 4- (2-фуроил) - пиперазиНил-1-тиомуравьиной кислоты,

соответственно получают 6,7-диметокси-4-амино-2- 4- (2-фуроил) - пиперазинил-1) -хиназоли|Н.

Пример 3. По примеру 1, заменив гидрохлорад этилового эфира имида 4- (2-фуроил) -пиперазннил-1-муравьиной кислоты эквамолярными количествами следующих соединений:

|МетаНсульфонат этилового эфира имида 4-аллилпиперазинил- -муравьиной кислоты, гидрохлорид метилового эфира имида 4-бензоилпиперазинил- -муравьиной кислоты,

гидрохлорид изопропилавого эфира имида 4- (3-фуроил) нпиперазинил-1-муравьиной кислоты,

гидройодид метилового эфира имида 4-(аллилоксикарбонил) - пиперазинил - 1 -муравьиной кислоты,

гидробромид этилового эфира имида 4- (2-метилпропенил- 2 -оксикарбонил) - пиперазипил-1-тиомуравы-пюй кислоты,

гидробромид этилового эфИра имида 4- (2-окси-2-метилпропил- 1 -оксикарбопил) - пиперазИНил-1 -тиомуравьиной кислоты, соответственпо получают:

6,7-диметокси-4-амино-2 - (4-аллилнннеразинил-1) -хиназолин,

6,7-димето1кси- 4 -амино-2 - (4-бензоилпиперазиНил-4) -хи«азоли«,

6,7-диметокси-4-амипо-2- 4- (3-фуроил) -пииеразинил-1 -хиназолин,

6,7-диметокси- 4 -ами«о-2- 4- (аллилоксикарбонил) -пвперазинил-1 -хиназолин,

6,7-диметокси- 4 -амипо-2- 4- (2-метилпропен-2-илоксикарбонил) - ппперазинил-1 - хи-назолин,

6,7-диметокси-4-а1Мино-2- 4- (2-окси- 2 -метплпропил- 1 -оксикарбонил) -пиперазинил-1 -хиназолии.

Пример 4. По примеру 1 реакцией этилового эфира имида 4- (2-окси-2-метилпропил-1-окси1К5арбоиил) -пиперазинил-1-муравьиной кислоты с 3,4,5-триметокси-2-ами«оббнзонитрилом или с 3,4,5-триметокси-2-ами«обензамидипом получают 6,7,8-триметокси-4-ами«о-2- 4- (2-окси-2-метилНропил-1-аксикарбонил) -пиперазинил-1 -хппазолИП.

Пример 5. По примеру 1 реакцией гидрохлорида 4,5-диметокси-2-амИ|НобензамидИНа с 1-циано-4- (2-фуроил) -пилерази«ом получают 6,7-диметокси-4-амино-2- 4- (2-фуроил)-пиперазипил- -хиназолин, а при взаимодействии гидрохлорида 3,4,5-триметокси-2-амииобензамидина с 1-циано-4- (2-метилпропенил-2-оксикарбо,нил) -пиперазинам та-кже по примеру 1 получают 6,7,8-триметокси-4-алшно-2- 4- (2-метилпропеиил-2-аксикарбонил) - ляперазинил-1 -хиназолин.

Пример 6. (Q представляет CN, А - .C( NH)-0-C2H5). В перемешиваемый раствор 3,56 г (0,02

моль) 4,5-ди1метакси-2-а1МИнобензонитрила в 100 мл безводного бензола вносят 20 мл (0,04 моль) 2 М. pacTBOipa фенилл-ития в смеси бензола и эфира (70:30). Раствор перемешнвают 15 мнн нри комнагной температуре и ВНОСЯТ 5,76 г (0,02 моль) гидрохлорида этилового эфнра имида 4- (2-фу:роил) -яиперазинил-1-;муравьи«ой кислоты. Отгоняют 01коло 20 1МЛ растворителя и оставшуюся .реакционную ,м;ассу на|Гревают 24 час при температуре кннення. Растворитель отгоняют досуха иод вакуумо,м, остаток Обрабатывают 200 мл воды, затем 200 мл хлороформа. Хлороформенный слой отделяют и водную фазу экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над безводным сульфатом магння н затем упа.ривают под saiKyyMOM досуха.

Получают 6,7-ди.мето1Кси-4-амино-2- 4- (2-фуроил) -пиперазииил- -хиназолин.

При1мер 7. (Q представляет CN, А - --C(--NH)-О-С2Н5).

Приготовляют раствор этилата натрия в этаноле растворением 4,6 г (0,2 моль) металлического натрия в 400 мл безводного этанола. В полученный -раствор вносят 17,8 г (0,1 моль) 4,5-диметокси-2-ам-инобензоннтрнла, затем 29,7 г (0,1 моль) гидрохлорида этилового эфира имида 4-фуроилпиперазинил-1-муравьнной кислоты, прн хомиатной температуре. Смесь перемешивают 15 мин и затем нагревают 16 час при температу.ре кипения. После этого о.месь охлаждают до 25°С и этанол почти нолностью отгоняют нод вакуумом. К остатку приливают ох тажденную льдом воду, рН доводят до 6 добавлением .разбавленной соляной кислоты. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 6,7-диметокси-4-ампно-2- (4-фуроилпиперазинпл-1) -хиназолин.

Прнмер 8. По примеру 7 взаимодействием гидрохлорида 4,5-диметок Сн-2-а;МИнобензамидина с 1-ниано-4-аллилпиперази1НОМ нолучают 6,7-диметокси-4-амино-2- (4-аллилниперазинил-1) -хйназолнн, а взапмодействпем 3,4,5-триметокси-2-аминобензонитрила с гпдройодпдом метилового эфира имида 4- (этоксржарбонил) - пиперази.нил-1-тиомуравьи«ой кислоты получают 6,7,8-триметаксн-4-амнно-2- 4- (этокси1карбо«нл) - пиперазннил-1 - хииазолин.

Прнмер 9. (Q представляет CN, А - -C( NH)-О-СаЫб).

В перемешиваемую суонензию 3,04 г гид1)охлорнда этилового эфира нмида 4- (2-тиеннлкарбонил) -ннперазинил- 1-муравьиной кислоты в 100 мл этилацетата приливают 20 мл 40%-пого ВО.ДНОГО .раствора поташа при 0°С. Перемешивают 15 миат, этилацетат отго-няют, сушат над безводным сульф-атом натрия и затем упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в 40 мл ,К-диметилформа.мида и вносят 1,78 г 4,5-ди-метокси-2-ами«обензонитрнла. Раство.р выдерживают до 20 час .при и затем охлаждают до 30°С. Растворитель отгоняют ири этой темлературе под вакуумом и получают 6,7-.диметокси-4-ами«о-2- 4- (2-тиенилкарбо.нил) - ниперазинил- - хиназолин.

При;мер 10. (Q нредставляет CN, А -

-С(Ч-1)-8 СПз).

Раствор 3,56 г (0,02 моль) 4,5-днмето1ИСИ-2-амн-нобензонитрила и 7,82 г (0,02 моль) гидройодида метилового эфира имида 4-бензоилпш1еразиш1л-1-тио-мура)Вьиной кислоты в

100 мл н-бутанола нагревают 20 час прн температуре кипения. Затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор упаривают досуха под вакуумом, нолучают 6,7-ди1метокси-4-амино-2 - (4-бензоилппперазинил-1) - хиназолпн в виде гидройодида.

Пример 11. При взаи.модействин 4,5-ди.метокси-2-амннобензонитрила и 3,4,5-тримето:Кси-2-а1мн1Нобензонитрила с 4- (2-фуронл) -пиперазиппл-1 -тпоформимпдатомгидройодидом и

соответственно с 4-(2-метилпропен-2-ил-ок€пкарбонил) - пнд еразинил-1-тиофор.мимидатомгндройодидом получают 6,7-днметокси-4-а.мнно-2- 4- (2-фуроил) -иииеразш1нл-1 - хиназолнн и 6,7,8-три.метокси-4-амнно-2- 4-(2-метилпронен-2-ил-окснкарбо11Ил) - нинеразинил-1 -хиназолнн соответственно.

Пример 12. (Q нредставляет CN, А - -C(NH)-О-СгОа).

В неремешиваемый раствор 1,78 г (0,01

моль) 4,5-диметО:Ксп-2-аминобензоннтрила в 50 мл безводного этанола нриливают 10 мл триэтиламнна, затем 2,88 г (0,01 моль) гндрохлорида этилового эфира нмида 4- (2-фуронл) -пи-перазннил-1-муравьиной кислоты. Реакционную смесь неремешивают 5 час при комнатиой темнературе и затем 12 час при темлературе кииення. Затем упаривают досуха под вакуумом п остаток перетирают с водой. Отфильтровывают твердое вешество, сушат и получают 6,7-днметокси-4-амино-2- 4-(2-фу.роил) -нинеразинил-1 -хиназолин.

Пример 13. (Q представляет -С( NTH)-NHa, А - CN).

Раствор 2,62 г (0,01 моль) 3,4,5-триметоксн-2-амннобензамидпнгидрохлорида и 1,83 г (0,01 моль) 1-циано-4-этокси.карбонилниперазина в 50 мл безводного этанола перемешивают до утра при комнатной температуре. Приливают 5 мл триэтпламина и реакционную

смесь нагревают 12 час прн темнературе кипения. Далее поступают по примеру 11 и получают 6,7,8-трнметоксн-4-амино-2- (4-этокснкарбонилпиперазинпл-1) -хиназолнн. Формула изобретения

1. Способ получения производны.ч хиназолнн он формулы

RI

30YVv-- :N-i,

bHjO- A- -N /

кн,

где RI представляет собой водород или метоксигруниу, Ra - алкенил, содержащий

атомов углерода, бензоил, фуроил, тиенилкарбоиил, алкоКсикар бо.иил, содержащий 2-5 атомов углерода, ал1кенилоксикарбо11ил, содержащий 4-5 атомов углерода или (2-оксиалкокси) -карбонил, содержащий 4-5 атомов углерода, или их солей взаимодействием аминобензопроизводного с ироизводным пКПеразина iB присутствии осиовиого катализатора, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве амииобеИЗОПроизводтюго применяют соедиие П1е формулы

К,

CH,0 CHjO Q

где Ri имеет указанные зо1аче1пш, Q цредставляет собой циано- или -C( NH)-NIi2-rpynпу, или его соль, в качестве производного пиперазина нри меняют соединение формул1 1

А-И Ъ- R, /

где R2 имеет указанные значения, А представляет собой циано- или -C( NH)-X-Rs-rpyinny, где X - кислород или сера, Rg - алкил, содержащий от 1 до б атомов углерода, или его соль при условии: когдй Q представляет собой цианогруппу, то А ,Я1Вляется -C( NH)-X Rз-гpyппoй, и процесс проводят в инертноМ органическом растворителе при нагревании.

2. Способ по п. 1,0 т л и ч а ю щ и и с я тем, что процесс проводят при те;мпературе от 50 до .

15 3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии от 0,5 до 5 молярных эквивалентов основного катализатора, такого как третичиый амии.

20 Источннки информации, нринятые во внимание при экспертизе

ЛЬ 7206067, кл.

1. Патепт Голландии 61К 27/00, 09.11.72.