Способ получения производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1993 года по МПК C07D405/12 A61K31/34 A61K31/505 C07D405/12 C07D239/84 C07D307/20 

Изобретение относится к новому способу получения производных хиназолина общей формулы I.

Предметом изобретения является способ получения производных хиназолина общей формулы I..ц

НЛО-ч

Ъ Ъ

N 4O -CO-O«Ч ° где RI и R2 могут быть одинаковыми или различными и обозначают водород или низший алкил или RI и Ra образуют вместе этилен или триметилен-группу и п обозначает 2 или 3 и их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей.

Общая формула I охватывает все изомеры и таутомеры этих соединений. Изобретение распространяется на получение всех изомеров и таутомеров соединений общей формулы I.

Соединения общей формулы I представляют известные фармацевтически активныевещества и могут найти применение в терапии на основании своих ои-рецепторблокирующих свойств как понижающие кровяное давление средства.

Соединения общей формулы I можно получать превращением 4-амино-6,7-диме- токси-2-хлорхиназолина формулы

с амином общей формулы

Ri г.

. N

W °-Q

Недостаток известного способа состоит в том, что исходное вещество 4-амино-6,7- диметокси-2-хлорхиназолин получают из альдегида вератровой кислоту с помощью 7-стадийного синтеза и некоторые стадии вышеуказанного пути синтеза можно осуществлять только с небольшими выходами

(1).

Целью изобретения является разработка нового, устраняющего вышеназванные недостатки способа получения соединения общей формулы I.

Предложенный способ состоит в том, что амин формулы Н

Т1 г

HN-(CH2)n-N-CO

подвергают взаимодействию с производным изотиомочевины общей формулы 111

Счн ;

- . (где Ra обозначает низший алкил или фенил- низший алкил, причем фенильное кольцо последней группы в случае необходимости может нести одного или нескольких заместителей низшего алкила и/или галогена) при температуре между 60°С и 18б°С; и полученное соединение общей формулы IV

он,со

N-C , -R,

«

(СН«)Л

(где Ri, Ra и п имеют вышеназванное значение) непосредственно или после выделения циклизируют в случае необходимости в присутствии катализатора и при желании полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в кислую аддитивную соль.

Производное изотиомочевины общей формулы 111 превращают с соответствующим амином общей формулы II в инертном,

кипящем выше 150°С растворителе. В качестве растворителей можно применять напр. диметилформамид, диметилацетамид, N - метилпирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, диметилсульфоксид,

сульфолан, простой диметиленгликольдиметиловый эфир, простой диэтиленгликольдиэтиловый эфир, простой дифениловый

эфир, нитробензол, дихлорбензол или тетрагидронафталин.

Термическую циклизацию соединений общей формулы IV можно осуществлять в присутствии или при отсутствии растворителя, при температуре 150-220°С. В качестве реакционной среды могут найти применение кипящие выше 150°С растворители - напр, диметилформамид диметилацетамид, N-метил-пирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, диметилсульфоксид, сульфолан, простой диметилен- гликольдиметиловый эфир, простой диэтиленгликольдиэтиловый эфир, простой дифениловый эфир, нитробензол, дихлорбензол илитетрагидронафталин. В качестве

растворителей особенно выгодными оказались простой диметиленгликольдиметило- вый эфир и диметилформамид.

Соединения общей формулы I можно выделять из реакционной смеси известным

образом.

Соединения общей формулы I можно известными методами переводить в их фарма- цевтически приемлемые кислые аддитивные соли. Соединение общей формулы I можно превращать в соответствующем растворителе с соответствующей кислотой (напр, соляная кислота, бромистый водород, серная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и т.д.).

Другие подробности способа по изобретению можно заимствовать из нижеследующих примеров, не ограничивая объем охраны этими примерами.

П р и м е р 1.4-(2-тетрагидрофуроил}-пиперазин-1- М-циано-М -(3,4-диметокси-фе- нил)-карбоксамидин,

Раствор 25,1 г(0,1 мол) N-циано-М-(3,4- диметоксифенил-метил-изотиомочевины и 27,6 г (0,15 мол) М-тетрагидро-2-фуроил-пиперазина в 150 мл изопропанола нагревают

в течение 6 часов до кипения. Реакционную смесь охлаждают, удаляют изопропанол и перекристаллизовывают остающийся сырой продукт (38,2 г) из этанола. Получают

35,7 г названного в заглавии соединения, выход 92%, точка плавления: 182-184°С.

П р и м е р 2. 4-(2-тетрагидрофуроил)-го- мопиперазин-1- М-циано-М З,4-диметокси- -фейил)-карбоксамидин.

Действуют как в примере j},, с тем отличием, что применяют вместо Гщтетрагидро- 2-фуроил)-пиперазина 19,§ г (0,1 мол) Ы-(тетрагидро-2-фуроил)-гомЬпиперазина и в качестве растворителя вместо изопропа- нола 50 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при 120°С, затем охлаждают. После добавки 200 мл воды осажденные кристаллы фильтруют, дважды промывают с 50 мл воды и перекристаллизовывают из этанола. Получают 32,0 г названного в заглавии соединения, выход 80%, точка плавления: 16б-168°С.

П р и м е р 3. М-(3,4-диметокси-фенил)- М-метил-г ЬЗ-(тетрагидро-2-фуроиламино)- пропил -М-циано-гуанидин

Действуют, как в примере 1, с тем отличием, что вместо М-(тетрагидно-2-фуроил}- пиперазина применяют 27,9 г (0,15 мол) тетрагидро-М-3-(метиламино)-пропил -2-фу ран-карбоксамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов при 60°С. Получают 24,7 г названного в заглавии соединения, выход 63,5%, точка плавления: 160-1бЗ°С.

П р и м е р 4. (тетрагидро-2-фуроил)- пипёразинил -4-амино-6,7-диметокси-хина золин-гидрохлорид.

19,4 г (0,05 мол) 4-(2-тетрагидро-2-фуро- ил)-пиперазин-1- Ы-цианоЧМ -(3,4-диметок- си-фенил)-карбоксамидина перемешивают в 40 мл простого диэтиленгликольдиэтило- вого эфира в течение получаса при 180°С. После охлаждения реакционной смеси добавляют 100 мл дихлорметана. Величину рН реакционной смеси при сильном перемешивании и охлаждении очень холодной водой устанавливают добавкой солянокислого изопропанола до 3-4. Во время добавки кислоты начинается образование кристаллов. Смесь перемешивают еще один час при 0-5°С. Осажденный продукт фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 15,6 г названного в заглавии соединения, выход 73,5%, точка плавления: 277-279°С.

П р и м е р 5. (Тетрагидро-2-фуроил)- пиперазинил -4-амино-6,7 диметоксихина- золин-гидрохлорид.

Действуют как в примере 4, с тем отличием, что вместо простого диэтиленгликоль- диэтилового эфира применяют 40 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 154°С полтора часа. После охлаждения продукт осаждают добавкой 200 мл воды, фильтруют, дважды промывают по 100 мл воды, суспендируют в 100 мл метанола и устанавливают величину рН добавкой солянокислого изопропанола

до 3-4. Осажденный кристаллический продукт фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 11,5 г названного в заглавии соединения, выход 54,2%.

Пример 6. (Тетрагидро-2-фуроил)- пиперазинил -4-амино-6,7-диметокси-хина- золин-гидрохлорид.

Действуют как в примере 4, с тем отличием, что вместо простого диэтиленгликольдиэтилового эфира применяют 30 мл сульфолана. Реакционную смесь перемешивают при 280°С в течение 15 минут. Получают 12,29 г названного в заглавии соединения, выход 57,5%.

Пример. (4-Амино-6,7-диметок- си-2-хиназолинил)-метил-амино пропил -т- етрэгидро-2-фурэнкарбоксамид-гидрохло- рид.

4,1 г (0,03 мол) треххлористого фосфора

добавляют при перемешивании и охлаждении к 40 мл хлорокиси фосфора. Смесь перемешивают 10 минут, после чего добавляют 11,7 г (0,03 мол) М-(3,4-диметок- си-фенил)-М-метил-М- 3-{тетрагидро-2-фуриламино)-пропил -М-циано-гуанидина. Температуру медленно повышают до 70°С и реакционную смесь поддерживают при этой температуре в течение 2,5 часа. Избыточную хлорокись фосфора удаляют при пониженном давлении. К остатку медленно добавляют очень холодную воду. Осажденный сырой продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 9,6 г названного в заглавии соединения, выход 75%, точка плаеления: 223-225°С.

П р и м е р 8. ЩЗ- -Амино-бД-диметок- си-2-хиназолинил)-метил-амино -пропил -т- етрагидро-2-фуранкарбоксамид-гидрохло- РИД.

Действуют как в примере 7, с тем отличием, что вместо треххлористого фосфора применяют 6,2 г (0,03 мол) пентахлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 часов. Получают 8,5

г названного в заглавии соединения, выход 66.4%.

П р и м е р 9. (4-Амино-6,7-диметок- си-2-хиназолинил)-метил-амино -пропил -т- етрагидро-2-фуран-карбоксамид-гидрохлорид.

Действуют как в примере 7, с тем отличием, что вместо трехфтористого фосфора применяют 8,1 г (0,03 мол) трехбромистого фосфора и перемешивают реакционную

смесь при 130°С полчаса. Получают 7,8 г названного в заглавии соединения, выход 61%.

ПримерЮ. М-{3-{(4-Амино-6,7-димв- токси-2-хиназолинил)-метил-амино}-пропил -тетрэгидро-2-фуранкарбоксамид-гидро-хлорид.

Действуют как в примере 7, с тем отличием, что смесь насыщают пропусканием газообразного хлористого водорода, после этого перемешивают 15 минут при 25-30°С и, наконец, один час при 70-75°С. Получают 8,5 г названного в заглавии соединения, выход 66,4%.

П р и м е р 11. (Тетрагидро-2-фуро- ил)-пиперазинил -4-амино-6,7-диметокси- хиназол ии-гидрохлорид.

Раствор 25,1 г (0,1 мол) М-циано-М -(3,4- диметокси-фенил).

-S-метил-изотиомочевины и 27,6 г (0,15 мол) М-(тетрагидро-2-фуроил)-пиперазина в: 50 мл диметилформамида нагревают при 155-160°С в течение 5 часов до кипения. Реакционную смесь охлаждают, Добавкой 200 мл воды осаждают продукт, фильтруют, дважды промывают каждый раз 100 мл воды и суспендируют в 100 мл метанола. Величину рН добавкой солянокислого изопропано- ла устанавливают до 3-4. Осажденный продукт фильтруют м перекристаллизовыва- ют из изопропанола. Получают 19,5 г названного в заглавии соединения, выход .46%, точка плавления: 277-279°С.

П р и м е р 12, (Тетрагидро-2-фуро- ил)-пиперазинил -4-амино-6,7-диметоксих иназолин-гидрохлорид.

Действуют как в примере 11, с тем отличием, что вместо диметилформамида-применяют100 мл простого зтиленгликольдиэтилового эфира. Реакционную смесь нагревают при 180°С в течение 2 часов до кипения. После охлаждения добавляют 100 мл. дихлорэтана. Величину рН смеси добавкой солянокислого изопропанола при охлаждении ледяной водой и при сильном перемешивании устанавливают до 3-4. Смесь перемешивают один час при 0- 5°С, осажденный продукт фильтруют и пе- рекристаллизовывают из изопропанола. Получают 20,8 г названного в заглавии соединения, выход 49%, точка плавления: 277- 279°С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных хина- золина общей формулы

О

н3со

R)N-co-g,

№zv °

где RI и R2 - одинаковые или различные водород или низший алкил или RI и R2 вместе этилен или триметилен-группу;

п 2 или 3,

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, с использованием амина общей формулы II

HN-(dH2)n-N-CO-J

где RI, Ra и п имеют указанные значения, и органического растворителя, отличаю- щ и и с я тем, что амин общей формулы II подвергают взаимодействию с производным изотиомочевины общей формулы 111

н,Со

5

0

5

0

5

0

где RS - низший алкил или фенилнизший алкил,

причем фёнильное кольцо последней группы в случае необходимости может иметь один или несколько заместителей, таких как низший алкил и/или атом галогена, при 60- 180°С и полученное соединение общей формул ынео

N

N-C-N-(dH2)-fc-CoJ

I И

где RI, Ra и п имеют указанные значения, непосредственно или после выделения цик- лизуют, в случае необходимости в присутствии катализатора, и выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

2. Способ по п.1,отличающийся тем, что реакцию взаимодействия соединений формул II и III проводят в среде кипящего выше 150°С растворителя, предпочтительно в диметилформамиде, ди- метилацетамиде или сульфолане.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс циклизации проводят в среде органического растворителя.

4. Способ по п.1,отличающийся тем, что процесс циклизации проводят при 150-220°С.

Использование: в медицине на основании ai-рецепторблокирующих свойств как понижающее кровяное давление средство. Сущность изобретения: продукт - производные хиназолина ф-лы 1, где RI и Ra Н или Ci-Ce -алкил, или вместе образуют этилен- или триметилен-группа, п 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли. Реагент 1: амин ф-лы 2, где RI, Ra и п имеют указанные значения. Реагент 2: производное изотиомочевины ф- лы 3, где Рз - Ci-Сб алкил, причем фениль- ное кольцо последней группы, в случае необходимости, может иметь один или несколько заместителей, таких как Ci-Ce алкил и/или атом галогена, Условия процесса: при 60-180°С, предпочтительно в среде кипящего выше 150°С растворителя, такого как ДМФА, диметилацетамид или сульфо- лан. Реагент3: соединение ф-лы 4, где RI, Ra и п указано выше, циклизуют. Условия процесса: в присутствии, в случае необходимости, катализатора предпочтительно при 150 220°С в присутствии органического растворителя. Способ позволяет упростить процесс за счет использования более доступных исходных производных изотиомочевины. .Формулы 1-4 приведены & описании изобретения.