Способ получения цефалоспоринов Советский патент 1981 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/36 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

1

Изобретение относится к способу получения новых цефалоспоринов, в частности 7-ациламидо-З-пиразинилтиометил-З-цефем-4-карбоновых кислот общей формулы I

«,-C(7/VW-r-fS

WvyAvX -

COOUj

где R

бензил, феноксиметил, тиенилметил, пиразинилметил или тетразолилметил; пиразинил формулы

Г Г

Кд -атом водорода или аминоили метоксигруппа;

5 - атом водорода или хлора и

ч -атом водорода или хлора или карбоксамидо- или метоксигруппа;

Rj- пиразинилоксид формулы О

,W.

Q

Rj -атом щелочного металла,

атом водорода или метил, которые могут быть использованы в виде терапевтических агентов для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грамотрицательными и гргичположительными бактериями. Их вводят в организм парентерально или орально в виде кислот или их

0 солей, содержащих фармацевтически приемлекв:1е катионы, например, натрия или калия.

Известны цефалоспориновые антибиотики (как цефалотин), обладающие

5 активностью по отношению к грамположительиым и грамотрицательным бактериям. Цефалотин получают ацилированием производного 7-аминодез ацетоксицефалоспорановой кислоты

0 производным фенилглицина 1.

Известен также способ получения цефалоспоринов, содержащих в положении 3 гетероциклический арилтиометилргщикал, заменой 3-ацетокси5группы при обработке производного 7-гииииоцефалоспорановой кислоты соответствующим гетероциклическим тиолом а водной среде в присутствии основания при 50-100°с 2.

0 Цель изобретения - получение новых цефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается способом получения цефалоспоринов формулы I,который заключается в том, что 7-ациламидоцефалс1Спориновую кислоту формулы II Д, cHj,-o-c -с Hi соон где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим меркаптопиразином при 60-80 0 в присутствии смеси водаацетон в течение 2-3 ч, с последующим вьщелением целевого продукта в виде свободной кислоты щелочной соли или метилового эфира. Пример 1. 7-Фенилацетамидо-3-(6-кар6оксамидопиразин-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (356/311). Раствор 3 г 7-фенилацетамидоцефал спорановой кислоты; 1,3 г 2-меркапто пиразина и 1,36 г бикарбоната натрия в 45 мл смеси воды с ацетоном (2:1 перемешивают в течение 3 ч при 6570°С. Ацетон удаляют из смеси при по ниженном давлении и доводят рН водного раствора до 2,0 с помощью 2Н HCt, охладив его до . Образовав шийся осадок фильтруют, промывают во дой и перекристаллизовывают из водного ацетона, в результате чего полу чают желтоватый кристаллический про дукт (2,6 г; выход 70%; Т„д 142°С) ИК-спектр (КВг) - 1775, 1705, 16 и 1655 см-1 ЯМР вследствие нерастворимости свободных кислот снимаются для соот ветствующих сложных метиловых эфиро (CDCt /DHSO-d : 5/2); 3.80 cf(S, СООСН:;) ; 3.33 rf (S, С(2)Н2); 3,61 tf (S/ С И СНгСО) ; 4,41 d- (dd.CH2-S) ; , 4.93 У id, С(6)Н); 5.66 (Г (d. С(7)Н 7,02 а (S, ); 8,56 и 8,880 (дв S, пиразиновые протоны). Пример 2. Тем же способом, что и в примере 1, с использованием качестве исходного соединения 7-фен ацетамидоцефалоспорановой кислоты и соответствующих меркаптопиразинов для реакции нуклеофильного замещени ацетоксигрупп получают следующие со единения: а) 7-фенилацетамидо-З-(пиразинил -илтиометил)-З-цефем-4-карбоновая к лоты (356/308); выход 69%; Тпл.208 ИК-спектр (КВг): 1775, 1710 и 1660 см-1 ЯМР-спектр сложного метилового эфира (СОСГэ/DMSO-df. -. .5/1) ; 3 , 5 1 сГ (S,C(2)H4); 3,60 (f (S.CeHs ); 3.865 (S, сосен,); 4,2В с Idd.,73 (f (d С(6)Н) ; 5.71 tf (d. С(7)Н) 7.25 rf (S. ); 8,0-8,6 cf ( , пиразиновые протоны); 6} тиенилацетамидо-3- (6-хлорпиразин-3-илтиометил) -З-цефем-4-карбоновая кислота (356/310);выход 58%; Т 210°С (этилацетат) . ИК-спектр (КВг): 1775, 1710 и 1665 ЯМР-спектр сложного метилового эфира(СОС1з) З.П (f (S. С(2)Н,); 3,83 (f(S, COOCHi, и С, 4,23 (dd/ CHj-S) ; 4,88 cf (3, C(6)H) j 5.73 cr(dd, C(7)H); 7,23 cf(S. ); 8.15и 8,24(f (два S , пиразиновые протоны) j в) 7-фенилацетамидо-З-(пиразин-2-илтиометил-4-оксид)-3-цефем-4-карбоновая кислота (356/307); выход 52%; Тп. . ИК-спектр (КВг): 1770, 1715, 1665 и 1260 ЯМР-спектр сложного метилового эфира (СОС /DMSG-d ; 1/1) : 3.44(f (S, С(); 3,73 cf (S. СООСНа);3.83гГ -Сб 5--СН2); 4.51 (f (dd. СНг-s). 4.$1 d (d-. C(6)H); 5.88 d (dd, C(H); 7.16cf (S, CftHj.) ; 7,8-8,3 (f (w , пиразиновые протоны). Пример 3. Описанным в примере 1 методом из 7-феноксиацетамидоцефалоспорановой кислоты и соответствующих меркаптопиразинов получают следующие соединения: а)7-феноксиацетамидо-З-(пиразинилтиометил)-З-цефем-4-карбоновая кисло та (выход 52%), Тп 190С. ИК-спектр (КВг): 1785, 1710 и 1675 см б)7-феноксиацетамидо-З-(6-карбоксс1Мидопиразин-2-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота (выход 60%), Т„. 1400С.. ИК-спектр (КВг): 1780 и 1710-1650 . (кислота и амиды) в)7-феноксиацетамидо-З-(пиразин-2-илтиометил-4-оксид)-3-цефем-4-карбоновая кислота (выход 49%), Тпл. 132°С. Пример 4. Действуя в соответствии с методикой, описанной в примере 1 и используя в качестве исходного соединения 7-(2-тиенил)-ацетамидоцефалоспорановую кислоту для реакции нуклеофильного замещения ацетоксигрупп соответствующим меркаптопиразином, получают следующие соединения: а) 7-(2-тиенил)-ацетамидо-3-(пираз инил-2-илтиометил) -З-цефем-4-карбоновая кислота (356/314), выход 78%; Тпд,204°С (водный метанол). Элементный анализ для Sj : Вычислено,%: С 48,19, Н 3,59; S 21,44. Найдено,%: С 48,38; Н 3,65; S 21,06. ИК-спектр (КВг): 1770, 1705 и 1655 CM-I ЯМР-спектр метилового эфИра (CDCK) г 3,57cf (dd, С(2)Н,)-. .3,73 (S, ); 3,82 сГ(5, СООСН,,); lj,27(f (dd, СНа-S); 4 ,97 (f (d, C(6) 5,26cf (dd. C(7)H); 6,8-7,0 и 7,17,3;31Г(п, тиофеновые протоны); 8,08,4 СГ( № , пираэиновые протоны) б)7-(2-тиенил)-ацетамидо-3-(6-карбоксимидопиразин-2-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновая кислота (356/ /313), Тр 150°С, выход 76% (хлористый метилен-метанол). Элементный анализ для C i rOjSg Вычислено, %: С 46,42, Н 3,48, S 19,56. Найдено,%: С 45,89; Н 3,75; S 19,46. ИК-спектр (КВг): 1770, 1705, 169 и 1655 см-1 в)7-(2-тиенил)-ацетамило-3-(3-метоксйпиразин-2-илтиометил)-Э-цефем-4-карбоновая кислота (356/317), выход 69%, Т р (этанол). Элементный анализ для Q oH NxOyS Шлчислено,%: С 48,28; Н 3,91-, :N 11,10. Найдено,%: С 47,70; Н 3,79; N 11,71. ИК-спектр (КВг): 1770, 1715 и 1660 см-1 ЯМР-спектр метилового эфира (CDCl) : 3,50cf (dd. С(2)На); B.aO .(S, О -CHi-); 3.87 rf ,97 tf (два %, СООСН,иОСНа); k,T d (dii. );, J.BS (Г (d, C(6)H) 5.731/ (dd, C(7)H); 6,8-7,3 if (m тиофеновые протоны). Пример 5. 7-Пиразинилтиоацетамидоцефалоспорановая кислота (356/312) . К раствору 7 г 7-хлорацетамидоцефалоспораната натрия з 20 мл воды добавляют раствор 2,7 г 2-меркаптопиразина в водном растворе бикарбоната натрия при О,5°С, доводя рН среды до 7 с помощью насыщенного рас вора бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре охлажденный раствор подкисляют до рН 2 и выпавший осадок (8,3 г) отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 7,8 г (выход 74%) 7-пиразинилтиометилацетамид цефалоспорановой кислоты, с Т,,. 145 ИК-спектр (КВг): 1780, 1740,1715 1670 и 1650 см-: ЯМР-спектр метилового эфира () : 2,10cf (S, СН,-СО-); 3,3« (dd. С(2)На); 3.78 (f(S, СООСН, и -S-CH -CO-); ,80 сГ (d. С(6)Н); .89 cf (dd, СН-г -ОСОСН,,) ; 5,80 cf (dd С(7)Н); 8,l-8,65(m. пиразиновые протоны). Этот же продукт получают при использовании в качестве исходных соединений 7-бромацетамидоцефалоспорановой кислоты и 7-йодацетамидоцефало спорановой кислоты. Пример 6. При использовании в качестве исходных соединений 7-пиразинилтиоацетамидоцефалоспо-. рановой кислоты и соответствующих меркаптопиразинов получают следующие соединения по методу, описанному в примере 1: а)7-пиразинилтиоацетамидо-З-пиразинилтиометил-З-цефем-4-карбоноваякислота (выход 65%); Тпд.175°С-, б)7-пираэинилтиоацетамидо-3-(6-хлорпиразин-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (356/315) , выход 72%; Тпл 165°С (водный ацетон). ИК-спёктр (KBr)t 1810, 1715 и 1690 см ЯМР-спектр метилового эфира (COCK/OMSO-dfc . I/O ; 3,59dr (dd. С(2)Нг); 3.8i« f (S. COpCH); 3.93cf (ST S-CHa-Cu): l ,27 .f. (dd . CHj-SJ ; .99 f (d. C(6)H); 5.68 (f (dd. C(7)H): 8,1-8,5 cT (vn , 5-пиразиновых протонов). в 7-пиразкнилтиоацетамидо-3-(пираз ин-2-илтиометил-4 -оксид) -3-цефем-4-карбоновая кислота 356/316); выход 70%; Т 175°С. Элементный анализ для Q«o4.N ,. Вычислено,%: с 43,89; Н 3,27; S 19,52. Найдено,%: С 43,89; Н 3,73, .S 18,3. ИК-сп«ктр (КВг): 1775, 1705, 1670-1660 (амиды) и 1265 см . Пример 7. 7-(2-тиенил)-ацетамидо-3-(6-метоксипиразин-2-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновая кислота (356/321). Используя методику примера 1, поучают соединение с Т . , выход 81-83%. Элементной анализ для Ц,Ц,М.О.-5, ; Вычислено,%: С 47,70 Н 3,79; 11,70. Найдено,%: с 47,79, Н 3,95, 11,50. ИК-спектр (КВг): 1775 см , р - лактам 1710 cM-;j СгО,- кислота; 1660 см- 1Г ,- амид. ЯМР-спектр (OHSO-d.) ; 3.39 (Г (dd. (2)Н2); 3,75 (TjS. СЯ.з,-СО) ; 3.98(f S. СН.О); 4.«О О (широкая S. CHjS); . (d. С(6)Н): 5,46 cf (dd. С(7)Н); ,90 dT (m. 2 тиофеновых протона); ,26 0(п, 1 тиофеновый протон); 7,90 8,10 rf (два S, 2 пиразиновых протоа) и 8,97 (f (d , CONN) . Пример 8.7- (2-Тиенил)-ацет-. мидо-3- (3-амино-6-метоксипиразин-2илтиометил)-З-цефем-4-карбоновая кисота. Используя методику примера 1 полуают соединение с Трд. ., ИК-спектр (КВг): 1765 )- , - лактам; 1665 см- V ,кислота;1605 см- 7 ,кислая соль.

ЯМР (OMSO-d) (натриевая соль): :3,36d (dd, С(2)Нд); 3,75 tf (широкая S, CHjCO и OCHj); i,33 cf (широкая S, CHjS); 1,93 d(d, C(6)H); 5,50(f (m, C(7)H); 6,85 9 (« 2 тиофеновых протона) ; 7,30 (fCw , 1 тиофеновый протон И 1 пираэиновый протон) и 8,97 О (d, СО.НН).

Новею 3,7-двуэаме14енные цефалоспориновые производные формулы 1 обладают сильным антибактерицидным действием по отношению к грамположнтельным и грамотрицательным бактериям.

Проведена серия сравнительных опытов In vitro методом серийных разбавлений на Penassay Seed Broth Oifco, инокулированных 10 бактерий/мл (12-часовые культуры).

В табл. 1 представлены результаты проведенных опытов в виде МИК ((минимальной ингибирукхцей концентрации, мкг/мл).