Способ получения ненасыщенных произ-ВОдНыХ 7-АцилАМидО-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОйКиСлОТы или иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/28 C07D501/36 

или их солей, который заключается в том,.что соединение общей формулы H.Tf-pY-S -lf CH2-B где В имеет вьппеуказанные значения, или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Z-A-S-CH.J.-OOOH, idil) где Z и А имеют вьщ1еуказанные значения, или с ее реакционноспособным производным при температуре от -20 до в растворителе,, выбранном из группы, включающей ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, хлороформJ хлористый метилен и диме формамид, в присутствии основания, выбранного из группы, включающей бикарбонат натрия и калия и триал,киламин, и/или,конденсирующего аГен та, такого, как N, N, - дициклогексилкарбодиимид, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Реакционноспособное производное соединения формулы Ii может представлять собой, например соль амина сложный сильный эфир или соль металла., Реакционноспособное производное с динения формулы I. представляет собо например, галоид-ангидрид, ангидрид и смешанный ангидрид, амид, азид, реа ционноспособный сложный эфир или сол например соль, образуемую щелочными или щелочноземельными металлами, амм ком или органическими основаниями. Пример 1. К раствору, содерж щему (Ь-цианоэтилен - (транс )-тиоуксу кислоту(2,88 г) и триэтиламин(2,8 г в безводном ацетоне{ 20 мл), прибавляют несколько капель N-метилморфол на. Смесь охлаждают до и после этого прибавляют к ней хлористый пивалоил/(2,44 мл), растворенный в без водном ацетоне (30 мл),, и затем посл перемешивания в течение 30 мин при и по прошествии 30 мин приливают раствор, который содержит 7-ами но-3-С(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил тиометилД -З-цефем-4-карбоновую.кисло ту г)и триэтиламин(2,8 моль)в 50%-ном ацетоне (240 мл) охлажденный до -20®С. Смесь перемещивают при -20 С в течение I ч, а после этого - при комнатной температуре в течение 2 ч, Ацетон выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде,, переслаивают этилацетатом и доводят рН смеси до 2,5 40%-ной ортофосфорной кислотой. После фильтрования этилацетат отделяют и органическую фазу промывают водой, сушат над ульфатом натрия и выпаривают до небольшого объема. При прибавлении диэтилового эфира образуется твердое вещество, которое отфильтровывают и перемешивают с диэтиловым эфиром. Твердое вещество снова отфильтровывают для получения 5,4 г (выход 60%) 7- jb цианоэтилен- (транс)-тиоацетамидо -3- О-метил-1,2,3,4-тeтpaзoл-5-ил)-тиoмeтилJ-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты, т. пл. 1 1 8-1 20с 1с разл.) Результаты анализа: Найдено,%: С 39,83; Н, 3,42; N 21,31; S 20,87. Си So, Вычислено,%: С 39,80; Н 3,33; N 21,60;S 2,20. УФ-спектр (рН 7,4,фосфатный буферный раствор) ,. 267 мкм; 411. Тонкослойная хроматография: R (.0,55 СНС&2,:СН ОН:НСООН 160:40:40). ИК-спектр (таблетки с бромистым калием)у см : сопряженные связи 2200; V (С-0) р -лактам 1776 () втор.амид 1670, ЯМР-спектр - (диметилсульфоксид сЗе)) 3,73(41|, широкие синглеты, S-CH,-cb и 2 - СН,.; 3,94(ЗН, синглет, СИ -М};4,33(2Н, квадруплет, 3-CHj); 5,11(1Н, дуплет, 6-Н ; 5,64 (Ш, дуплет, Н С-СН); 5,7(1Н, сдвоенный дуплет, 7-Н), Збн-7Н Гц; 7,82 OH, дуплет CH-S) , JcHrCH-транс 16Гц, 9,28 (1Н, дуплет, -СО N Н, , 8 Гц. Ь -Цианоэтилен- (транс; )-уксусную кислоту, используемую в качестве исходного материала, готовят в соответствии со следующими методами: Метод А. К раствору 70%-ной тиогликолевой кислоты (2,1 мл) и триэтиламина (5,6 мл) в воде (50 мл), охлажденной до 5 С, прибавляют по каплям раствор транс-р) -хлоракрилонитрила (1,73 г) в тетрагидрофуране (7 мл). Смесь перемешиваютв течение 30 мин

при комнатной температуре и подкисляют 20%-ной серной кислотой,Полу.ченный осадок экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, обрабатьшают древесным углем и выпаривают для получения масла, которое затвердевает с (образованием -цианоэтилен-(транс)-тиоутссусной кислоты(2,5 г; выход 88%), т. пл. 81-86 С.

Найдено,%: С 41,81; Н 3,,71 S22,31.

CgHgNOaS Вычислено,%: С 41,94; Н 3,52; N 9,78;&22,39.

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием) :/О (CHN)-сопряженные связи 2220 () кислота 1720 см ; lJ ()-сопряженные связи 1575 см ; . |(С-Н) :С С-транс 930 .

ЯМР-спектр- Одиметилсульфоксид сЗ): 5,56 СР (дублет, NC-CH), 7,78с (дублет, CH-S); J (транс) 16 Гц.

Метод Б, К раствору 70%-ной тиогликолевой кислоты (0,5 мл) и бикарбоната натрия (0,84 мг) в воде (50 м прибавляют при перемешивании |Ь тозилакрилонитрила (1,03 г). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и фильтруют, Раствор подкисляют 20%-ной серной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом .натрия и выпаривают досуха для получения -и;ианоэтилен (транс) -тиоуксусной кислоты (0,65 г, выход 91%).

В результате очистки путем образования соли дициклогексиламина получают продукт, идентичный тому, который бьш получен по методу А. JJ) -Тозиакрилонитрил, используемый в качестве исходного материала, готовят путем проведения реакции между натриевой

солью П-ТОЛУОЛСУЛЬФИНОВОЙ КИ.СЛОТЫ и

|Ь -хлоракрилонитрилом в смеси диок- сана, воды и борной кислоты в соответствии с известным методом.

П р и м е р 2 . Аналогично примеру 1, взаимодействием (Ь -цианоэтилен-(транс )-тиоуксусной кислоты и 7-азля. но-3-| С1 ,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометйл -З-цефем-4-карбоновой кислоты полу .чают 7- рз -цианозтиленЧтранс) -тио-ацетамидо -3-f (1 ,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиoмeтилJ-З-цефем-4-карбоновую кислоту. Выход 68%, т. пл. (с разл

. Найдено,%: С 39,66; Н 2,91; 15,25; S 28,05.

С,5Н,зКдО 5..

Вычислено,%: С 39,54; Н 2,87; Л 15,37; S 28,15.

УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный буфер ный раствор) мкм; 569,7

Тонкослойная хроматография: RC 0, (CHCfej: CFijOH:HCOOH).

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием), см : v С N) сопряженные связи 2215; |Ь -лактам 1775 S () втор.-амид 1675.

П р и м е р 3. К раствору р -цианоэтилен- (цис)-тиоуксусной кислоты (1,44 г) и триэтиламина (1,4 мл) в безводном ацетоне (80 мл) прибавляют несколько капель N -метилформолина. Раствор охлаждают до и после этого прибавляют хлористый пивалоил ( мл), растворенный в безводном ацетоне (20 мл) при перемешивании. Смесь перемешивают при в течение 30 мин и затем приливают .к ней раствор, содержащий 7-амино-3- 0-метил- 1,2,3,4-тетразол-5-ил j -тиометил З-цефем-4-карбоновую кислоту (3,28г и триэтиламин (1,4 мл)в 50%-ном ацегонеибО мл).

После прибавления раствор перемешивают в течение 1 ч при ОС и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Ацетон выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. После разделения водную фазу переслаивают этилацетатом и величину рН доводят до 2 20%-ной серной кислотой.

Остаток отфильтровывают и отделяют органическую фазу, сушат над безводным сульфатом наярия и выпаривают до небольшого объема. Остаток растворяют в диэтиловом эфире для получения 7-СР -циансэтилен-(цис)-тиоацетамидо) -3- (1 -метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометш13-З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,7 г, выход 60%), т. пл. ПЗ-1150С (с разл,)

Найдено%: С 39,78; Н 3,43; N 21,40; в 20,78,;

Вычислено,%: С 39,80; Н 3,33;

N21,60; S 2Г,20н

УФ-спектр поглощения (рН 7,4,фосфатный буферный раствор) сл...,, 273 мк

ttofo 463

мсм toj.

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием), V ()сопряженные

связи 2210; V () (Ь-пактам 1775, V () втор, амид 1680 Г {C-N) + f(f(N-H) втор.амид 1540.

ЯМР-спектр ч. X 10 диметилсульфоксид -d): 3,68(2Н, квадруплет, 2-СН2 ; 3,73(2Н, синглет.-З-СНл-СО); 3,94UH, синглет, CHj-N) ;4,31 (2Н, квадруплет, 3-CHj,): 5,10( 1Н, дуплет, 6Н) ; 5,63 (1Н, сдвоенный дуплет 7-Н); 5,72 рН, дуплет, NC-CH); 7,63(1Н, дуплет, CH-S), JcH4H(4«c, ц, 9,2(Н, дуплет, - CO-NHJ .

Используемую в качестве исходного материала (Ь -цианоэтилен (цис)-тиоуксусную кислоту готовят следующим образом.

К раствору (Ь -карбоксамидоэтилен- (цис)тиоуксусной кислоты (4 г) в смеси диметилформамида с диэтиловым эфиром (3:2,100 мл) , охлажденному до 0®С, прибавляют при перемешивании пятихлористый фосфор (5,2 г)при поддержании температуры . После этого раствор перемешивают в течение 2 ч ПРИ вьшивают в лед и эфирный слой отделяют. Водный слой экстрагируют четырьмя порциями этилацетата по 50 мл. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натр.ия и после этого выпаривают досуха при температуре не выше 40°С для получения желтоватого масла, которое растворяют в метаноле |.( 10 мл. К полученному раствору прибавляют стехиометрическое количество дициклогексиламина для получения осадка дициклогексиламиновой соли {Ь -цианоэтилен- (цис )-тиоуксусной кислоты, которую после фильтрования повторно промывают диэтиловым эфиром (т. пл. 180-183 с).

. Соль растворяют в смеси водаэтилацетат (5:7,, 120 мл) при и раствор подкисляют, прибавляя по каплям 40%-ную ортофосфорную кислоту (Ю мл) . Полученный раствор экстрагируют тремя порциями этилацетата и объединенные органические экстракты промывают водой, насьпценной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия и вьтаривают досуха для получения |Ь -цианоэтилен- (цис) - тиоуксусн,ой

N 9у78; S 22,39.

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): () -сопряженные связи 2220; () кислота 1720.. .

ЯМР-спектр (диметилсульфоксидс) 5, 4 (дуплет NC-CH), 7,46 (дуплет, CH-S), (4MC) Ю Гц.

Используя вьшеприведенную методику, получают -циа оэтилен (цис) тиоацетамидо ,2,3,4-тетразол-5-ил - тиометил -З-цефем-4-карбоновую кислоту.

Найдено,%: С 38,48ц Н 3,05; 22,15; S 21,65.

N

СмН,.,«7 ,

Вычислено,%: С 38,26; Н 2,98;

N 22,31; S 21,89.

УФ-спектр ( 7,4, фосфатный буг,/

Фер) 273 мкм; ,.

416.

Тонкослойная жидкостная

хроматография: R 30,34 (СНСЕ,,

CHrtjOH: :НСООН 160:50:20).

ИК-спектр (КВг ), (СЩ сопряженные связи 2220, () (Ь лактам 1780; кислота 1660; CC-N) СЯ (.- амиЗ, 1530.

Пример4, По способу, описанному в примере 3, осуществляют реакцию между jb -цианоэтилен-(цис)-тиоуксусной кислотой и 7-амино-З-fO ,2, 3,4-тиадиазол-2-ил)-тиоМетил -3-цефем -4-карбоновой кислотой, получая -цианоэтилен- (цис) -тиоацетамидо -3 - 1 ,3,4-тиaдиaзoл-2-ил)-тиoмeтил -3-цeфeм-4-кapбoнoвyю кислоту. Выход 63%, т. пл. 93-95 0(с разл.)

Найдено%: С 39,33; Н 2,94; 12,20; 527,93.

N

С(5

0 5д,

Вычислено,%: С 39,54; Н 2,87; 0 N 15,37; S 28,15.

УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный буферный раствор): TV..,-.,- 273 мкм, гю/о 504 ICM

Тонкослойная хроматография: Bj 0,56 (CHCEj,:CH.jOH:HCOOH 160:40:20).

ИК-спектр(таблетки с бромистым калием), () сопряженные связи 2220; () jb -ла,ктам 1775, V () втор.-амид 1715 , ) (C-N) + (N-H) втор.амид 1540.

П р и м е р 5. Как описано в примере 3, осуществляют взаимодействие j -цианоэтилен;:(цис)-тиоуксусной кислотой и 7- аминоцефалоспорановой кислоты, получая 7- jb -цианоэтилен , (цис)-тиоацетамидо -цефапоспорановую кислоту. Выход 70%, т. пл. 132134°С (с,., разл.) Найдено,%: С 45,15; Н 3,93; N 10,33; S.15,99; ,06 Sa Вычислено,%: С 45,32; Н .3,80; N10,.57; 16,13. Примерб, К раствору fi-карбо ксамидоэтилен-(транс)-тиоуксусной ки лоты (6, 81 г} в смеси ацетонитрил-диметилформамид (2:1,60 мл) прибавляют триэтиламин(0,7 мл) и 2 капли N-метилморфолина. Смесь охлаждают до -5 и покаплям при перемешивании прибавляют раствор хлористого пивалоила (0,061 мл) в безводном ацетонитриле (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин при приливают при поддержании температуры около раствор 7-амино-З- С 1 -метил -1 ,2,3,4 тетразол-З-ил) -тиометил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты 0,64 г) и тр.иэтиламина (0,7 мл) в смеси ацетонитрилвода 1:1570 мл. Смесь перемешивают в течение 1 ч при , затем 2 ч при комнатной температуре и выпаривают досуха; остаток растворяют в воде и переслаивают этилацетатом, а величин рН доводят до 2,5 40%-ной ортофосфор ной кислотой. После отфильтровывания остатка и выпаривания этилацетат органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Полученный сырой продукт растворяют в смеси метанол-ацетон (1:1,15-мл)и прикапывают к диэтиловому эфиру(.200 мл). После перемешивания в течение 2 ч и фильтрования получают 7 -(|Ь -карбоксиамидоэтилен-(транс) - тиоацетамид -3-(l-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем-4- карбоновую кис лоту ,,1,18 г, выход 50%), т. пл. 146 150°С (с разл.) Найдено.%: С 38,44; Н 3,71; N 20,68; N 20,03. 15 17 Т 5 Ъ Вычислено,%: С 38,2; Н 3,63; N 20,79; S 20,4. УФ-спектр (буферный фосфатный раствор, рН 7,4) 270 мкм, /-71 ,см471. Тонкослойная хроматография: RJ 0,35(снеЕл,: СНп,ОН:НСООН 160:20:2 ИК-спектр (таблетки с бромистьм калием), см : SI (CsO) (Ь -лактам 1780 () кислота 1670; c; j + (М-Н) 1560. Ь -Карбоксамидоэтилен-(транс -тиоуксусную кислоту используемую в 810 качестве исходного продукта, готовят следующим образом. К раствору 70%-ной тиогликолевЪй кислоты (2,12 мл) в ,2 к. растворе гидрата окиси натрия (20 мл) прибавляют по порциям при 5С транс- -хлоракриламид (2,11 г). Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, промывают этилацетатом, отделяют последний, водную фазу подкисляют 20%-ной серной кислотой для получения осадка (Ь -к рбоксамидоэтилен -(траис)-тиоуксусной кислоты О-, 16 г), т. оп. 190( Найдено,%: С 37,19; Н 4,35; «8,6Ц519,78; СдН NOj,S Вычислено,%: С 37,25; Н 4,37; N 8,69 5-19,89. .ИК-спектр таблетки с бромистым калием см : (N-H) , группа 3420, 3290,. () кислота 1690;-} (С-Н), (транс) 940. ЯМР-спектр(диметилсульфоксид-Ь(|) 5,9сЯ (дуплет - СО-СНл); 7,63 сГ(дуплёт ; СИ- S) ; JCHSCH-стране) 5,5 Гц. Пример7. По способу, при веденному в примере --6, взаимодействием |Ь -карбоксамидоэтилен-(цис) -тиоуксусной кислоты и 7-амино-З-1( 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7- |Ь -карбоксамидо-этилен- (цис)- тиоацетамидо1-3-р-метил-1 ,2.3 4-тетразол-5-ил)-тиометилЗ -З-дефем-4-карбоновую кислоту. Выход 65%, т. пл. 150°С(с разл.) Найдено,%: С 38,35; Н 3,72; N 20,43 52Т5,17; С S,. Вычислеяо % С 38,20; Н 3,63; N20,79; S 20,40. УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный буферный раствор : .лми 277 мкм, Ш. Тонкослойная хроматография; R 6,30(.CHC 4JCH OH:HCOOH :i66:4b:20) ИК-спектр(таблетки с-бромистым калием), см () р -лактам 1775 ) амид с сопряженными связями 1650, (p- tt.H) Ьтор -амиЗ. 1540 р) -Карбоксиамидоэтилен-(цис) тиоулссусную кислоту, используемую в (качестве исходного продукта готовят следующим образом. К раствору проп1«онамида(б,9 г) в воде (20 мл) прибавляют при перемешивании при температуре около раствор 70%-ной тиогликолевой кислоты (10 мл) в 20%-ном растворе гидрата окиси натрия (18,9.мл). Раствор снова перемешивают в течение 1 ч при и затем 1 ч при комнатной температуре, К концу перемешивания раствор подкисляют при перемешивании стехиометрическим количеством 70%-ной хлорн кислоты. После охлаждения примерно до осаждается твердое вещество, ко торое отфильтровывают, растворяют в воде (45 мл1, перемешивают 10 мин, снова отфильтровывают и сушат, Получают 12,6 г смеси (9:l) Ь -карбоксамидоэтилен- (транс)- тиоуКсу ной кислоты и jb -kapбoкcaMидoэтилeн(транс)- тиоуксусной кислоты. Обе кислоты обладают различной растворимостью в воде и поэтому при перемешивании смеси с достаточным кол чеством воды можно растворить из нее весь транс-изомер,причем нерастворенными остаются примерно 8/9 цис-изомера (процесс очистки можно контролировать тонкослойной хроматографией (ацетон:водагуксусная кислота, 180:10:10)например производят три последовательных промывания: два промывания по 50 мл воды и после этого 100 мл воды)-, причем получают чистый цис-изомер выход 72% т, пл. 180-181 Найдено,%: С 37,22; Н 4,37; N 8,66 620,00. , Вычислено,%: С 37,25; Н 4,37; N 8,69; & 19,89. ИК-спектр .таблетки с бромистым калием), )(-н) )NHQi.rp inna3450,, Vtc o)KMCAOTq -1685, амид 1625 ЯМР-спектр (диметилсульфоксид- d,). 3,43,(f (синглет, - S-CH(j-) ; 5,94сЯ Дуплет -СО-СН;) ; 6,97 сГ (дуп11ет. СН-S); 7,16(f (дуплет, - CO-NH.j); 12эОО сР (широкий синглет, ОН); ) 10 Гц. П р и м е р 8. Применяя метод, описанный в примеру 6, но используя .в качестве исходного продукта карбоксамидоэтинилентиоуксусную кислоту вместо р -карбоксамидоэтиннлен- (тран -тиоуксусной кислоты, получают 7-(карбоксамидоэтинилентиоацетамидо)-3 1-метил-1 ,2,3,4-тетразол 5-ил} тиометил -З-цефем-4-карбоновую кислоту выход 47%. Найдено: С 38,25; Н 3,31; N/20,70 &li,81. c sHisNiOsSa. Вычислено,%: С 38,40; Н 3,27; N 20,90;S20,05. ИК-спектр(KBpJ , см : Vf.jh-AorRTaM 1780; V(C.N) ((N-H)L,op.-aMMd 1540. УФ-спектр(рН 7,4 фосфатный буфер) MOtc 270 мкм. . . Тонкослойная хроматография: Rf. 0,30 (сне : CHjj,OH:HCOOH 6b:20:20; . 11 р и м е р .9. К раствору цианоэтиниленмеркаптиоуксусной кислоты ,2 в безводном ацетоне (.60, мл) и тр этиламине MJ, oxлaждeнl oмy до , прибавляют При перемешивании изобутилхлорформиат (1 ,7 мл), растворенный в безводном ацетоне О 6 мл); Перемешивание продолжают 30 мин при -10 С, после чего смесь охлаждают до К полученной смеси добавляют раствор, содержащий 7-амино-З- 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (2,8 г) и триэтиламин (4 мл)в 50%-ном ацетоне, и образовавшуюся смесь перемешивают при (-20)-(30)°С, а затем 1 ч при(-5}-(О)-С, после чего 3 ч при комнатной температуре. Ацетоновый раствор отфильтровывают и выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде(20D мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (две порции по 100 мл). После разделения слоев водный раствор доводят до рН 2,5. 10%-ной соляной кислотой и .экстрагируют ацетилацетатом. Органичес- кую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема и выливают в цикле-гексан для получения 7 -(цианоэтинилентиоацетамидо) -3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -З-цефем-4карбоновой кислоты. Найдено,%: С 39,60; Н 3,01; IN 21,50, S 21,01. C sHibN O;,,,. Вычислено,%: С 39,90; Н 2,91; N 21,70; S 21,30. УФ-спектр(рН 7,4, фосфатный буфер) : АМСЯКС 273 мкм. Тонкослойная хроматография: S 0,58 (СНСЕлСН,, ОН: :НСООН ; 60:40:20 ИК-спектр (KBt), см : () сопряженные связи 2210,(С-0) |Ь -лактам 1775; } ; втортамид. 1680. , Аналогично получают следую1цие соединения : i 7-(Цианоэтинилентиоацетамидо}-цефaJ ocпopaнoвaя кислота Найдено,%: С 45ч,41; Н 3,42; N 10,40; 5 16,01. qgHftVeSaВычислено,%: С 45,60; Н 3,31; N 10,64; S16,2. УФ-спектр(рН 7,4 фосфатный буфер MCTiiC 270 мкм. Тонкослойная хроматография: R,. О, бОССНС t CH-ОН: НСООН-160:40:20, ИК-спектр (КВг), () Э-ла там 1780; ) С-Ц сопряженные связи 2220; J втор, амид 1715; 7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-З. -(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометилЗ-3 -цефем-4-карбоновая кислота. Найдено,%: С 39,50; Н 2,51; N 15,30; 5 27,91. ,. Вычислено,%: С 39,70; Н 2,44; 15,45; .6 28,25. УФ-спектр (рН 7,4 фосфатньй буфер MotX-C 73 мкм. Тонкослойная хроматография: Rr- О,50(СНСЕ,СН,ОН:НСОО 1АП.лп.9п .160:40:20. (С МГсопр ИК-спектр (КВр), см женные связи 2220, V () |J-лактам 1775; )втор, амид 1715. Пример 10. К раствору, содержащему Ь -цианоэтилен- (цис j-тиоуксусную-кислоту( 1 ,44 г) и триэтил амин (1,4 мл) в безводном ацетоне . (.80 мл), прибавляют несколько капель N-метилморфолина. После охлаждения до приливают при перемешивании раствор пивалоила (j , 22 мл) в безводном ацетоне 20 мл. Смесь перемешив ют в течение 30 мин при и после этого прибавляют раствор 7-ам но-3- Q-метил-1,3,4-триазол-2-ил)-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кис ты(3,25 г) и триэтиламина U ,4 мл) в 50%-ном ацетоне (60 мл). После прибавления раствор перемешивают в теч ние 1 ч при О С, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Ацетон выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и промь вают этилацетатом. После разделения фаз водную фазу переслаивают этилац татом и величину рН доводят до 2 20%-ной серной кислотой. Остаток от фильтровывают, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают до небольшого объема. Остаток растворяют в диэтиловом эфире. Путем фильтрования выделяют 7-f |Ь -цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидоД -3-f(l-метил-1 ,3 4-триазол-2-ил)-тио14. метилЗ-3-цефем-4-карбоновую кислоту 2,5 г, выход 55%; т.пл. 125130 С (с разл);- Найдено : С 42,77; Н 3,96; N 1.8,27; S 20,87. С,б ,. Вычислено,:,. С 42,50; Н 3,56} N18,60; 521,20. УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный буферньй раствор) 1 маис 267 мкм; Е 458. Тонкослойная хроматография: , R{ 0,32 (.снеEv:CH OH:НСООН 160:40:20) Ж-спектр (таблетки с бромистым калием), см: С) сопряженные связи 2215; J ( (Ь -лактам .1775; ) втор.-амид 1675. Аналогично получают следующие . соединения: 7-ГЭ -цианоэтилен-(транс) иоацетамидоЗ Г v Г-метил-1,3,4 триазол-2-ил) -тиометш11-3-цефем4-карбоновая кислота, т, пл. 127131 0 (с разл). Найдено,%: С 42,82; Н 3,67; N 18,33;. 520,73 CifeH e faO Вычислено,%: С 42,50; Н 3,56; N 18,60, S 20,20. УФ-спектр(рН 7,4, фосфатный буферный раствор : Monyv 267 мкм, Е| 444. Тонкослойная хроматография: 5tgO,28 CHCg,j:CH,j,OH:HCOOH 160:40:20). ИК-спектр Стаблетки с бромистым каием) см : CCSN) сопряженные связи 2216; ) ) Ъ-лактам 1775,(CsO) тор.амид 1675. 7- tib -Цианоэтш1ен-(цис)-тиоацетамидо -3- | 5-метш1-1 ,3,4-триазол-2ил -тиoмeтшlJ-3-цeфeм-4-кapбoнoвыxислот НайденоД: С 42,63; Н 3,73; N 18,40 6 20,91.. Ч «-«6 Ne, 0,54 Вычислено,%: С 42,50; Н 3,56; N18,60;S21,20. Пример 11. К раствору 7-амиHO-3-|1(l -метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил}-З-цефем-4-карбоновой кисоты (3,28 rj и бикарбоната натрия (j2 г) 50%-ном водном ацетоне (60 мл), хлажденному до , прибавляют при перемешивании раствор хлорангидрида 2,18 г |Ь -цианоатилен- ранс тиоуксусной кислоты (полученной из кислоты путем проведения реакции с хлорангидридом щавелевой кислоты в среде циметилформамида при ) в ацетоне (30 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин при (0)-(5)00. Ацетон выпаривают, прибавляют к полученному водному раствору этилацетат и после этого раствор подкисляют 8%-ной соля ной кислотой до рН 2. Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и фильтруют для получения -цианоэтилен(транс)- тноацетамидоЗ-3-{{1-метил-I,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты(2,3 г)., т. пл, 1 8-120°С(с разл). Результаты микроанализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектры показыВЕЮТ, что это соединение идентично описанному в примере 1. Пример 12. К раствору jb цианоэтилен-(;цис).-тиоуксусной кис лоты (1,44 г) в безводном тетрагидрофуране 50 мл прибавляют дицикЛогексилкарбодиимид (2,1 г} и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К этой смеси прибавляют раствор 7-амино-3-{(1-метил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем 4-карбоновой кислоты (3,28 г) и бикарбо нат натрия(О,84 г в смеси тетрагидрофурана с водой (,1:1, 60 мл). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре тетрагидрофуран в паривают в вакууме, остаток растворяют в воде и отфильтровывают дициклогексилмочевину, Фильтрат переслаивают этилацетатом, подкисляют 20%-ной серной кисло той до рН 2,5, органический слой отделяют, промывают водой, выпаривают, до небольшого объема и после этого прибавляют диэтиловый эфир для получения, твердого вещества. Последнее отфильтровывают и после этого перемешивают с .циэтиловьн-1 эфиром для пол чения 7 -С(Ь-дианоэтилен-(цисЬтиоад амид,о -3-1 метил-1,2,3,4-тетразол-5 -ил -тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты,т. пл. 113-115 0 (с разл.) Результаты микроанализа, УФ-спектр, тонкослойная .хроматография, ИК- и ЯМР-спектры идентичны тем, которые приведены в примере 3. Пример 13. К водной суспензии 7- LP -цианоэтилен-(цис)-тиоадетамидо -З- О-метил- ,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилЗ-З-цефем-4-карбоново кислоты (34,53 г) в воде (80 мл) прибавляют стехиометрическое количество бикарбоната натрия и получают раство 8 соединения.Этот раствор затем лиофилизируют для получения натриевой соли 7-ПЬ -цианоэтилен- /цисУ-тиоадетамидо -f/43-1(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты . Найдено,%: С 37,71,; Н 2, 20,55; ,15;Nq 4,75. . ,i,N-70/,9iNa. Вычислено,%: С 37,88; Н 2,39; N 20,62;6 20,23; No 4,83. ИК-спектр(КВг}, ( сопряженные связи 2210, (С) р) -лакта;м 1775, ( втор.амид 1670, ) fC-N)+, + Cf (Н-н)втop. 1540. Пример 14. К раствору -. -дианоэтилен- (|дис) - тиоацетамидо -3- (-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомeтилj-З-дефем-4-карбоновой кислоты ,1,13 г)в этиладетате ,30 мл) прибавляют стехиометрическое количество 30%-ного раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в изопропиловом спирте. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь разбавляют- петролейным эфиром и полученный осадок отфильтровывают для получения натриевой соли 7- 1 -дианоэтилен(дис)- тиоадетамидсЗ -3- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил}-тиометил -3---цёфем-4-карбоновой кислоты. Найден.о ,%: С 37,71; Н 2,43; N 20,55; 5 20,15; wa 4,75. Н ,/, Na, Вычислено,%: С 37,88; Н 2,39; N 20,62;S 20,23; Noi4,83. ИК-спектр (KBI) смТ (СНС) сопряженные связи 2210, 9 (С-0)пактам 1775, ис-О вторгамид 1670, (.С-М) + +0 (N-H) втортамид 1540. Формула изобретения Способ получения ненасьш1енных произ 7-а1тиламидо-3-дефем-4-карбо „овой кислоты общей формулы Z-A-S-( I о о.:н-уД-(Н2-в где Z-цианогруппа или карбамоил; -транс-СН СН, дис-СН ;Н- или -ацетилоксигруппа или -S-Het, где Het- группа общей формулы Л, A.if, 1784578 где Ц - атом водорода или метил, или A JLj-t, где Ц и Кдц независимо друг от друга - атом водорода или метил, или их солей, отличаю.щ и и с я тем, что соединение общей формулы где В имеет вьшеуказанные значения, или его реакциойноспособное производное подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы 2-A-S-CH,-COOH, 5 to 15 2Q 8 где Z и А имеют вышеуказанные значения , или с ее реакционноспособным произ водным при температуре от -20 до в растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон, диоксан, тетрагидрофуран,ацетонитрил, хлоро- форм, хлористый метршен и диметилформамид, в присутствии основания, выбранного из группы, включающей бикар-бонат натрия и калия и триалкиламин и/или конденсирующего агента т ого, как ,Vl -дициклогексилкарбодиимид,,. и выделяют целевой продукт в сврбодном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3875153, кл. 260-243 С, опублик. 1975.