5-Формил-5-этил-2,2-битиенил или его оксим, проявляющие антимикробную активность Советский патент 1980 года по МПК C07D409/04 A61K31/382 A61P31/04 

Изобретение относится к новым х мическим соединениям, конкретно к 5-ФРРМИЛ-5-ЭТИЛ-2,2-битиенилу или его оксимУ общей формулы где к - кислород или группа NOH, обладающих антимикробной активност и могущих поэтому найти применени в медицине. Известны аналоги по строению 5-формил-2,2-битиенил и его 5-метил и 5-нитроэамещенные, однако они бактерицидное действие не проявляю Цель изобретения - расширение а сортимента средств воздействия на вой организм. Это достигается новой химическо структурой, которая выражается общей формулой. . Соединения общей получают следукядим образом. 5-формил-5-этил-2,2-битиенил по лучают восстановлением по КижнеруВольфу 5-ацетил-2,2-битиенила с последующим формилированием полученного 5-ЭТИЛ-2,2-битиенила диметилформамидом в присутствии хлорокиси фосфора. Оксим 5-формил-5-этил-2 , 2-битиенил получаютЪзаимрдействием 5-ФОРМИЛ-5-ЭТИЛ-2,2-битиенила с солянокислым гидроксиламином. 5-Этил-2, 2 -битиel ил 20,8 г (0,1 моль)5-ацетил-2,2-битиенила растворяют при 6U С в 90 мл диэтиленгликоля и по каплям добавляют 26 мл (избыток) гидразингидрата. Смесь нагревают при 160С 6 час. Охлаждают до и осторожно добавляют 62 г (1,1 моль) твердого КОН. Реакционную массу вновь нагревают до 130-140с до полного выделения азота (примерно 3 час). После охлаждения смесь выливают в 2 л воды. Образовавшееся масло отделяют, водный слой экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки сушат КОН, эфир отгоняют, остаток перегоняют в вакууме при 125-7С 17 мм рт.ст.; 5-ЭТИЛ-2, 2 -битиенил представляет собой тяжелую светло-желтую жидкость, 1,6376, выход 14,4 г (65%). 5-Формил-5-этил-2,2-битиелил к смес 15,5 г (0,08 моль) 5-этил-2,2-битиенила, 9,05 мм. или 8,77 г (0,12 моль) диметилформа тала и 75 мл сухого толуола при комнатной температуре небольшими порциями при перемешивании прибавляют 18,42 (0,12 моль) хлорокиси фосфора. Реак ционную массу нагревают 5 час на кипящей водяной бане и после охлаждения быстро прибавляют насыщенный водный раствор ацетата натрия (500 мл). Органический слой экстрагируют толуолом, про «лвают сначала водой, затем водным раствором соды и еще раз водой. Сушат безводным сульфатом натрия, после отгонки то луола остаток перегоняют под вакуумом. 5-формил-5-этил-2 ,2-битиенил представляет собой светло-желтое масло, которое быстро эакристаллизо вывается, т.кип. 214-бс/10 мм рт.с fln i,t.,v,.n 15 г {85%) ... 50,5-51,5С, ,. , Оксим 5-ФОРМИЛ-5-ЭТИЛ-2,2-битиенила . К горячему раствору 1,7 г (0,024 моль) солянокислого гидрокси амина и 1,6 г ацетата натрия в 50%водном спирте добавляют Горячий раствор 3,3 г (0,015 моль) 5-форми 5-ЭТИЛ-2,2-битиенила в 10 мл огтирт Смесь нагревают 20 мин на водяной б не. После охлаждения выпгщают белые пластинчатые кристаллы, т.пл. 135б С (из спирта), выход 3,2 г (92%). Соединения общей формугал проявляют антимикробную активность. Антибактериальную и противогриб ковую активность веществ изучали ме годом

Минимальные бактериос1 атические концентрации, мкг/мл двукратных серийных разведений Антимикробная активность в пробирке 5-формил-5-этил-2,2-битиенила, его оксима и других известных фор,мильн1ах производных 2 , 2-битиенила на жидкой питательной среде на спектре из 9 штаммов микроорганизмов: 5 видов грамположительных бактерий (стафилококк, стрептококк, пневмококк, палочка антракоида и дифтерийная Палочка), 1 вид грамотрицателькых бактерий (кишечная палочка) и 3 штамма патогенных грибов (микроспорон, кандида и аспергилл). В опытах с бактериями использовали бульон Хоттингера (для стрептококка и пневмококка мясо-пептонный бульон с добавлением 10% нормальной лошадиной сыворотки) для грибов - среда Сабуро. Максимальная испытуемая концентрация препарата 200 мкг/мл. Микробная нагрузка бактериальных штаммов 250000 микробных клеток в 1 мл среды (для пневмококка и стрептококка 2500000 микробных клеток в 1 мл). Микробная нагрузка для грибов составляла 500000 репродуктивных телец в 1 мл. Длительность инкубации для б терий 18 час при , для грибов 1-5 дней при 28С. Активность пре.парата оценивали по величине минимальных бактериостатических или микростатических концентраций (ММсК), выраженных в мкг/мл. Результаты изучения антибактериальной и противогрибковой активности 5-ФОРМИЛ-5-ЭТИЛ-2,2-битиенила, его оксима, а также приведенные для сравнения активности известных формильных производных 2,2-битиенила представлены в таблице.

ла 3,12

25

200

12,5

200

200

200200 200 200

200

200 200 200

200

1,56

200

200

12,5

200 3,12 50 200 200

200 200 50

200

200

200 50

200

200 200 5j Как видно из приведенных в таблице данных, соединения общей формулы заметно отличаются от известных формильных производных 2,2-битиенила по уровню антимикробной актиЕмости. 5-ФОРМИЛ-2,-битиенил, 5-метил-5-формил-2,2-битиенил, 5 нитро-5-формил-2,2-битиенил не обладают антимикробным действием. 5-формил-5-этил-2,2-битиенил обладает высокой микростатической активностью в отношении возбудителя микроспории и умеренной в отношении возбудителя кандидоза. Он также проявляет умеренную бактериостатическую активность в отношении стафилококка, пешечки дифтерии и псшочки антракоида и слабую активность против стрептококка и рневмококка. Оксим 5-ФОРМИЛ-5-ЭТИЛ-2,2-битиенила обладает слабым микростатически действием, но зато высоким бактериостатическим в отношении палочки антракоида, стафилококка и палочки дизентерии, умеренно чувствителен к этому соединению стрептококк. Токсич ость 5-формил-5-зтил-2,2-битиенила составляет 125 мг/кг и ниже) а его- оксима - 250 мг/кг и ниже. Формула изобретения tI 5-Формил-5-этил-2,2-битиенил или его ОКСИМ общей формулы Г УСН-Л где R - кислород или группа NOH, проявляющие антимикробную активность. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Е. Lescot, Thiophene derivatlves. XIV. Some problems of substTtution In the 2,2-bithicny I series, J. Chem. See., (1955), 3234