Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D233/64 A61K31/4164 A61P29/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных тризамещенных имидазолов общей формулы I х А-R: где R., и R - замещенный низщим алкокси фенилу А - низший алкилен или низ ний алкилиден, RJ - карбокси, низший алкок сикарбонил или карбамо ил, . или один из радикалов R:, и R - пири дил или 1-оксидопирвдил, а другой фенил или замещенный низшим алкокси ОКОЙ или галогеном фенил; А - низший алкилен, низший алкилиден, ннзпшй алкенилиден или моноциклический и кпоал килиден с 3-8 членами R, - карбокси, низший алкоксикар бонил или низший алканоилок синизший алкоксикарбонил-, или один из радикалов R и Е - пири дил или 1-оксидопиридил,,а другой тиенилА - низший алкилиден, RJ - низший алкоксикарбонил, или их солей, с тем условием, что если А - этилиден, а Rj - карбокси или соответственно карбамоил, то оба радикала R и R не могут одновремен но означать п-метоксифе шл, обладающих противовоспалительным действием Известны тризамещенные имидазолы, обладакнцие противовоспалительными свойствами Cl Однако эти сбединения не могут быть использованы в качестве противо воспалительных средств для на1)Ужного применения. Известен способ снятия арильной защиты N-H-связи путем гидрогенолиза в присутствии катализатора или путем ацидолиза L2 . Цель изобретения - синтез новых соединений, обладакяцих ценными свойствами. . Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы I, заключающийся в том, что в соединении формулы II ДУА-Н, R- / г N где R. и А имеют указанные значения, R4 - 1-арилнизший алкил. Или в его соли отщепляют 1-арилнизший алкил путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрогенизации или путем ацидолиза, а целевой продукт, вьделяют в виде карбоновой кислотЫ} соли, сложного эфира, амида или пиридил-Ы-оксида. Пример . ij7r этилового эфира 2- -бензил-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты растворяют в 40 мл метиленхлорида и последобавления 0,6 г палладия на угле гидрируют при комнатной температуре. По окончании поглощения водорода отфильтровывают от катализатора и сгущают фильтрат при 11 торр и до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из эфира. Этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ш1 -2-метилпропионовой кислоты плавится при 134-1364. Аналогичным образом можно получить следующие соединения. Натриевую соль 2-С4(5)-фенил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, как гидрат, Т.Ш1. 273-275С, исходя из 2-{ -€ ензил-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил 3-2-метилпропионовой кислоты, t- 4 ( 5 ) -фенил-5 (4 ) - ( 3-пиридил )-имидазол-2-ш} 5-1-карбэтокси-цнклопентан, т,пл. 115-117 С. Этиловый эфир 2-С4(5)-(п-метоксифвнил)-5(4)-(3-пИpидил)-и шдaзoл-2-ил)-2-метилпропионовой кислоты, Т.Ш1. 126-218 С. Этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-. - --ил -2-ме/гш1пропионовой кислоты, т«.пл. 82-85 С. Этиловый эфир гемагидрата (5)-фенш1-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 131133 С, Этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(3-пиридш1)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты, т.пл. 126-129 с. Этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-илJ-2-аллилуксусной кислоты, т.пл. 106-108°С. Этиловьй эфир (5)- (м-метокси фенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 135-137 С. Этиловый эфир (5)-(3,4-диметоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-иьшдаЗОЛ-2-ИЛj-2-метилпропионовой кислоты т.пл. 144-146с. Этиловьй эфир (5)-(п-xлopфeнил)-5(4)-(3-пиpIвдил)-имIодaзaп-2-илЗ-2-мeтилпpoпиoнoвoй кислоты, Т..ПЛ. 161-163 С. Этиловьй эфир (5)-фенил-5(4)-(4.-пиридил)-имидазол-2-ил -метилпропионовой кислоты, т.пл. 210-212 С. Этиловьй эфир (5)-фенил-5(4) -(3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионо вой кислоты, т.пл. 131-133 с. Этиловьй эфир (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метилмасляной кислоты, т.пл.101104 С. Этиловый эфир 2-(;4,5-бис-(п-меток сифеиил)-имидазол-2-ил -уксусной кис лоты, т.пл. 131-132 С. Этиловый эфир ,5-бис-(п-меток сифенил)-Имидазол-2-ил j-2-метилпропи оновой кислоты, т.пл. 128-132 С. Натриевую соль (5),-фенил-5(4) -(3-пириднл)-имидазол-2-ил}-2-метилпропиоковой кислоты, как гидрат, . т.пл. 273-276°С. Натриевую соль моногидрата ,5 -бис-(п-метоксифенил ) - имидаз ОЛ-2-ИЛ } -уксусиой кислоты, т;пл. ISy-igO C, ( 5 )-1фенил-5 ( 4 ) - (1-оксид о-З-пиридил)имидазол-2-ш1Д-2-метилпропионов кислоты, т.пл. ITe-ieO C. Метиловьй эфир (5)-фенил-5(4) -(1-оксндо-3-пнридип)-имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, как моногидрат, т.пл. 96-98 С. Этиловьй эфир (5)(4)-{1-оксидО-4-пиридил)-имидаз ол-2-ил J -2-метилпропионовой кислоты, т.ил. 164-166 0. Этиловда эфир-гемигидрат (5)(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-ими дазоя-2-ил2 пропионовой кислоты, . Т.Ш1. 145-148 С, (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазап-2-ш1 j -t-карбэтоксициклопентаи, т.пп. 153ise c. Этиловьй эфир (5)-(п-хлорфенил)-5(4)- 1-оксидо-3-пиридил)-имидаз ол-2-ил 2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 137-140 с. Этиловьй эфир (5)-(п-гидроксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил1-2-метилпропионовой кислоты, т.пл: 186-187 С. Метиловьй эфир ,5-бис-(п-метoкcифeнил)-имидaзoл-2-илJ-пpoпиoнoвой кислоты, т.пл. 124-127С. Метиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-илЗ-2-метилпропионовой кислоть, т.пл. 158-162 С. Пивалоштоксиметиловьй эфир 2- . (5) -фенил-5 (4) -( 3-пиридил) -и в дaЗОЛ-2-ИЛJ-2-метштпропиоиовой кислоты, т.пл. 143-145 0, ,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-клЗ Уксусную кислоту, ИК (Кбр): 3500 (шир.), 1760 CM-S т.пл. 159-161 0. Амид ,5-бис-(п-метоксифенш1)-имидазол-2-ил -уксусиой кислоты, ИК (КВг): 1670 см- т.пл, 119-121с, (5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол-2-ил}-уксусную кислоту как масло, ИК (КВг): 3500, 1740 см т.пл. 129-131°С. Амид 2-С4,5-бис-(п-метоксифе1ШЛ)-имидаэол-2-илj-2-метилпропионовойкислоты, ИК (КВг): 1670 см , т.пл. 128-130С. Этиловьй эфир (5)-(2-тиенил)-5(4)-(3-пиридип)-имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134- . Пример 2. Раствор этилового эфира (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-илj-2-метилпропионовойкислоты (3,32 г) в 20 мл метанола смепшвают с 40 мл 0,5 н.раствора натриевой щелочи. Полученный раств(Ч) перемешивают 4 ч при комнатной тe шeратуре и упаривают при пониженном давлении и . Остаток смешивают с 50 мл метиленхлорида и отфильтровывают желтоватые кристаллы. Натриевая соль (5)-фенил-5(4)-(3-пйридил)-имидазсш-2-илJ-2-метилпропионовойкислоты (как гидрат) плавится при 273-2764. Аналогичным образом можно получить моногидрат, натриевой соли ,5-(п-метоксифенил )-имидазол--2-ил j-:yKcycной кислоты, т.пл. 187-190 С, исходя з этилового эфира ,5-биc.-(п-мeoкcифeнил)-имидaзoл-2-илj-yкcycнoй ислоты. Пример 3. Раствор 0,9 г этиового эфира (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо 3-пиридил)-2-ил |-2-метилпропионовой кислоты в 10 мл метанола при перемешивании смешивают с 3,0 мл 1 н,раствора натриевой щелочи. Раствор перемешивают 15 ч при комнатной температуре и при 11 торр и освобождают от метанола. Остаток .: смешивают с 20 мл воды и желтый раст вор экстрагируют 20 мл хлороформа. Затем отделяют водную фазу и при подкисляют 2 н раствором соляной кис лоты, Прозрачньй раствор еще раз экстрагируют 10 мл хлороформа. Затем водную фазу при 11 торр и упари вают до сухого остатка. Белый кристаллический остаток сушат при О,1 торр и комнатной температуре в течение 20 ч (5)-фенил-5(4)(1 оксидо 3-пиридил)-имидазол-2-илЗ 2-метштропионовая кислота плавится при пе-шо с. Ц. р и м е р 4. Раствор 559 г этилового эфира (5)фенил-5(4)(3-пиридил)-имидазол 2-илЗ 2-метилпропионовой кислоты в 120 МП метилен хлорида охлаждают до и смешивают с 3,)5 г м-хлорпербензойной кис лоты. Смесь перемеаивают при комнаткой температуре 24 ч. Затем желтьш раствор дважды промывают 2н«растворо бикарбоната калия по 20 и 30 мл -воды сушат над сульфатом магния и при 40°С и пош- женном давлении сгуш;ают. Остаток растворяют в небольшом количестве метаноле1. После добавления воды кристаллизуется этиловьй эфир ( 5) фенил 5 (4) -(1 -оксид о-З-пиридил) нмид,азол-2 1-т -2 метШ1пропионовой кислоты в виде моногидрата Т.пл. 82-85°С, Аналогичным образом можно получат следующие соединения. ЭтилоБьй эфир .(3)-(2-тиенип) -5(4)(1 оксидо-3-пиридш1)-имидазоя-2-шт1 2-метилпропионовой кислоты, т.пл.134-135°С, Моногидрат метилового эфира (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил) -ими.дазол-2-ип j-2-метилпропионоС (из смеси вой кислоты т.пл, 96-S метанол - вода), Этиловый эфир (5)-фенил-5(4)(1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты,т.пл,164 166°С (из этиладетата)5 исходя из этилового эфира (5)-фенил-5 (4)-(4--пиридил)-имидазол-2-ил J-2-метилпропионовой кислоты. 1 86 Полугидрат этилового эфира (5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-З пиридил)-имидазол-2-илЗ-пропионовой кислоты,масло, исходя из этилового эфира (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, (5)-фенш1-5(4)-(1-оксидо-З-пиридил)-имидазол-2-ил 1-карбэтоксициклопентан, масло, исходя из 1-С4(5)-фенил-5(4)-(3 пиридил)-имидазол-2-Ш1 -1-карбэтоксициклопентана. Этштовый эфир 2-С4(5)-(п-хлорфенил)-5(4)-(1-оксидо-З-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 137-140 0 {из смеси метиленхлоридпетролейньм эфир), исходя из этилового эфира (5)-(п-хлорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-шгЗ-2-метилпропионоврй кислоты. Пример 5. Раствор 1,3 г этилового эфира (5)-(п-метоксифеиил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил1 2-метилпропионовой кислоты в 50 мл метиленхлорида в атмосфере азота при перемешивании и при -70°С в течение 3 НИН смешивают с раствором 4,7 г бортрибромида в 20 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при -70с в течение 30 мин. Затем удаляют охлаждающую баню и перемешивают до тех пор, пока температура не достигает . После этого белую суспензию вьшивают на 50 мл смеси льда с водой и перемешивают. Водную фазу отделяют, дважды экстрагируют метиленхлоридом по 20 мл и с 2 н. раствором карбоната натрия устанавливается рН 8. Высадившиеся кристаллы дважды экстрагируют этилацетатом по 30 МП. Объединенные этилацетатные фазы сушат над сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетатфир.Этиловый эфир 2- 4(5)-(п-гидрокифенил)(4)-(3-пиридил)-имидазол-2 ил}-2-метилпропионовой кислоты плавится при 186-187 с. Пример 6. 100 мл насьщенного газообразным хлористым водородом безводного метанола смешивают с 5,0 г ,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-щ -пропионовой кислоты. Смесь нагревают 15 ч с обратной флегмой, охлаждают и при пониженном дав-лении упаривают до сухого остатка, .Остаток смешивают с 10 мп воды и с помощью водного концентрированного afjMHa4Horo раствора делают щелочным, Экстрагируют дважды этилацетатом по 40 мл и органическую фазу промывают при 20 МП 2 н. раствора бикарбоната калия и 20 мл воды, сушат ее над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении до сухого ос татка. Метиловый эфир 2-С, 5-биc-{п-мeтoкcифeнил)-имидaэoл-2-ил -пpoпиo нoвoй кислоты кристаллизуется из сме ей эфир - петролейньй эфир, т.пл.159 Пример 7. Раствор 3,52 г калиевой соли (5)-фенйл-5(4)-(3-п-пирйдил)- 1мидазол-2-ил -пропионовой кислоты в 30 мл безводного диметилформамида при и перемешивании смешивают с 3,0 г дизтилсульфата. Смесь при перемешивают 15 мин, охлаждают и выпивают на смесь льда с водой. Высадившееся масло растворяют в этилацетате и органи 1ескую фазу дважды экстрагируют 2 н. раствором бикарбоната калия, сушат над сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Этиловьш эфир (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты кристаллизуется из эфира, т.пл. 158-162 С. Пример 8. Суспензия 3,5 г моногидрата натриевой соли (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил}-2-метилпропионовой кислоты в 50 мл безводного диметилформамида при пропускании азота и перемешивании при комнатной температуре смешивают с 2,5 г пивалоилоксиметилиодида Смесь перемешивают .15ч при комнатной температуре, а затем при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток распределяют между 20 мл воды и 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и при 11 торр сгущают до сухого остатка. Остаток хроматографируют на 300 г силйкагеля. Фракции 1-15, элнмрованные смесью хлороформ - этилацетат (95:5) по 300 мл, выбрасывают, Фракции 16-26, элкированные смесью хлороформ-этилацетат (80:20) по 300 МП, объединяют и при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси зфир-петролейный эфир. Пивалоилоксиметиловый эфир 2- С4 (51 -фенил - 5 (4) - (3 -пиридил ) - имидазол -2j- ил - 2 метилприяилоновой кислоты плавит,ся при 143-145 С. Пример 9. Раствор 5,0 амида ,5-бис-(п-метоксифенил)-имйдазол -2-илJ-уксусной кислоты и 5,0 г гидроксида калия в 100 мл н-бутанола нагревают 8 ч с обратной флегмой. Затем охлаждают и при О, 1 торр и 50с упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в 200 мл воды. Раствор фильтруют и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Высадившиеся кристаллы ,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-штЗ-уксусной кислоты отфильтровывают, ИК (КВг): 3500 (шнр.), 1760 т.пл. 1591614. Пример 10. 1,8 г натриевой соли ,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты растворяют в 30 мл воды и прибавляют 20 мл концентрированного раствора аммиака. Реакционную смесь нагревают 3 ч при . После охлаждения ее выпаривают и растворяют в 25 мл хлористого метилена. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Гастворитель удаляют под уменьшенным давлением. Таким образом получают амид ,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-илЗ-уксусной кислоты, т.пл. 119-12lC. П р и м е р 11. К 2,3 г (п-мeтoкcибeнзил)-4, 5-бис-(п-метоксифе- нил)-и№1дазол-2-ил -уксусной. кислоты прибавляют 20 мл анизола и 10 мл трифторуксусной кислоты. Смесь хорошо перемешивают и нагревают 0,5 ч при температуре дефлегмации. Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, а остаток встряхивают с этилацетатом. Объединенную фазу этилацетата вьтарнвают под уменьшенным давлением. Таким образом получают ,5-бис-(п-метоксифенил)-ймидазол-2-ил -уксусную кислоту, т.пл. 159-161 С. Новые соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. При локальном применении эти соединения проявляют выраженное противовоспалительное действие. Биологическое действие соединений формулы I может быть продемонстрировано путем подавления ушного отека крысы, индуцированного кротоновым маслом , у нормальных крыс в области дозировки 1-100 мг/мл таблица.

Соединение

МГ/М.П

Продолжение таблицы

Способ получения производных тризамещенных имидазолов общей формулы I Н где R и Rj - замещенный низщий алкоксифенил-, А - низший алкилен или низший ялкилиден, RJ - карбокси, низший алкоксикарбонил или карбамоил, или один из радикалов R, и R - пиридил или 1-ОКСИДОПИРИДШ1, а другойфенил или замещенный низшим алкокси, окон или галогеном фенил А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалкилиден с 3-8 членами, R - карбокси, низший алкоксикарбонил или низший алканоилоксинизший алкоксикарбонил, или один из радикалов R и R - пири- дил или 1-оксидопиридил, а другой тиенил; А - низший алкилиден-, RJ - низший алкоксикарбонил, 9k « или их солей с тем условием, что если А - этилиден, а R3 - карбокси или соответственно карбамоил, то оба дикала R и Rj не могут одновременно означать п-метоксифенил, отличающийся тем, что в соединении общей формулы II: .к VA-R. KI RZ N I Ri). где R,R2,Rj,A имеют указанные значения. R - 1-арилнизший алкил, или в его соли отщепляют i-арилнизший алкил путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрогенизащга.. или путем ацидолиза, а целевой -продукт вьщеляют в виде карбоновой кислоты, соли, сложного эфира, амида или пир1адил-Н-оксида.

Этиловьй эфир (5)-фен1-ш 5 (ч) (3-пир едил) -имидазол - 2 ИЛ{- 2-ме тилпр оп ион ов ой кислоты

Этиловьш эфир 2- 4 (5) фенил-З(4)-(1 ОКСИДо-З-пи р|щт1я) ::имидаз ол- 2-ил j -2-ме тклпропионовой кислоты

Этиловьш эфир (5)(п метоксифен ш)-. (4) -(З-пнр ид ил ) Hiv®H а 3 ол - 2-ил 1-2 -ме тштпроиионовой кислоты

|/:-(5)-фенил-5(4)™(3-пирицил) -и.4идазох - 2-ил -1 ™карбггоксициклопентан

. Пивалоилоксиметиловьй эфир

(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил J-2-метилпропионовой кислоты12

Этиловый эфир ,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2 ил -2-метилпропионовой кислоты 25

Этиловый эфир (5)-(2-тиенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил}-2-метш1пропионовойкислоты

2- 4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил) И№адазол-2-ил -уксусная кислота

20

SranoBbiK зфир 2- |4(5)фeнил--5 С 4) -(3 пириди.п;)-и-4идаз ол 2-нлJ -2-алпилуксусной кислоты

Этилозьш эфир 2-14(5)-фенил-5(4)™(3 пиридил)-имидазол-2 -ил1 -уксуской кислоты

Таким образом, предлагаемые соединения обладают ярко выраженным противовоспалительньм действием и могут быть использованы для лечения воспалительных дерматозов как при легких кожных раздражениях, контактном дерматите, сыпях, ожогах, так и в качестве противовоспалительных средств слизистой оболочки для лечения воспалений глаз, носа, губ, рта, гёнитальной и анальной области.