Трет.-бутиловые эфиры -карбонил - -аминокислот в качестве промежуточного продукта для синтеза пептидов Советский патент 1980 года по МПК C07C101/04 

Изобретение относится к области биологически активных химических соединений, конкретно к трет.бутиловым эфирам N -« арбонил-с -аминокислот общей формулы

,0

o e--N-c-it-c.

0C(CHn,)j где И - заместитель при с -углеродном атоме природной Cat -аминокислоты, конкретно водород или алкильный радикал нормального или разветвленного строения с 1т-4 атомами углерода, используемым в качестве промежуточных соединений для синтеза пептидов. Известен ряд метиловых и этиловых , эфиров N -карбонил-оС-аминокислот, используемых в синтезе пептидов . Для получения соответствующего пептида эфир Ы-карбонил-о(-аминокислоты и Ы-защищенную аминокислоту нагревают

В толуоле при до прекращения i выделения двуокиси углерода til z-KH-cxV-eooK- O-C --N-CHT - eooR

-со,

Z-KK-C.KV-COlfH-C.HTl-COO-R

со Этот метод позволяет получать пептиды с вьюоким выходом (80-95%). К недостаткам метода получения пептидов с использованием метиловых и этиловых эфиров N -карбонил-о( -аминокислот следует отнести необходимость жесткого щелочного омыления для удаления защитной сложноэфирно/1 группировкина стадии деблокирования пептида. Это может привести к рацемизации оптически активных пептидов, а в ряде случаев к образованию побочных продуктов, затрудняющих очистку целевого продукта. Все это привело к тому, что в настоящее время метиловые и этиловые эфи- рыМ-«арбонил-.о(.-аминокислот практи- чески не используются в синтезе пептидов. Целью изобретения «голяегся получение новых производных Ы -карбонил-6 -аминокислот, исключающих указан)1ые недостатки, конкретно трет,бутиловых эфиров Ы-карбонил-о4-аминокислот. Эти соединения получены взаимодействием трет.бутиловых эфиров Ч -гриметилсилил-с -аминокислот с экпик ольным количеством фосгена в среде ино(1гно1о о ганического растворителя в присугсгвии третичного амина в качестве акцептора HCt при температуре от -2О до СГС C E-tj,W (,)j i-itfK-CHT -coou(tkj,j- Et vH oun-CKTi-tooacuH,,), Исходные трет.бутиловые эфиры N-триметилсилил-сх-аминокислот получают взаимодейотвнем трет.бутиловых эфиров СЛ -аминокислот с любым подход щим силилирующим агентом, например триматилсилилдиэтиламином 3|,и очищают перегонкой. В качестве инертного органического растворителя можно использовать диэти- ловый эфир, тетрагицрофуран, толуол, бензол, предпочительно этиловый эфир. В качестве акцептора НС& можно исполь зовать триэтиламин, пиридин, N -метилморфолин, предпочтительно триэтиламин. В этих условиях были получены трет.бут ловые эфиры N -«арбонил-оС -аминокислот с -выходом 60-90%. Пример 1. Трет.бутиловый эфир N -карбонил-.-изолейцина: О ta }f сн-cooo{cK,,v еН -СМ-й,115 а). Трет.бутиловый эфир N - триметилсилил-L -изолейцина, К 5,0 г {О,О26 гниоль) трет.бутилового эфира 1-изолейцина прибавляют 4,53 г (0,031 г-моль) триметилсилил диэтиламина, реакционную массу нагревают до 8О-100 С и выдерживают при этой температурр до выаеления рассчитанного количества аиэтиламина. Затем реакционную массу охлаждают, отгоняю избыток триметилсилилдиэтиламина и остаток перегоняют в вакууме. В итоге получают 6,2О г (92%) рет.бутилового эфира W -триметилсиил-L -изолейцина, JL кип. 73-4 С/ 1,О мм рт. ст., П 1,4295. Химическая структура полученного оединения подтверждена данными эЛе- ентного анализа и ИК-спектроскопии. Найдено,%: С 60,14; И 11,31; 5,30; S 10,70. Рассчитано для С( Hjq N.,0131 Si ,%: С 60,17; Н 11,27; К1 5,4О; Sl 10,83. ИК-спектр, см ;,3500, 2900, 174О, 164О, 125О, 920, 860. б). Трет.бутиловый эфир N -карбонил-L -изолейцина. К раствору 3,ОО г (0,О12 г-моль) трет.бутилового эфира К -триметилсилил-L -изолейцнна и 1,23 г (0,012 ) триэтиламина в 4О мл сухого диэтилового эфира прибавляют при перемешивании и охлажденииг 1,19 г (О,012 г-моль) фосгена в НИИ 1,19 г (0,012 г-моль) фосгена в 4О мл диэтилового эфира, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне от -2О до -ЮС, выдерживают при этой температуре 2О мин, постепенно доводят до комнатной температуры и перемешивают еще ЗО мин. Образовавшийся осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровьгоают и промывают сухим эфиром. Фильтрат упаривают в вакууме до постоянного веса и остаток перегоняют в вакуу е. В итоге получают 2,19 г (89%) трет.бутилового эфира N -карбонил-U -изолейцина, т, кип. 60С/4,0 мм рт.ст., 1,4334. Химическая структура полученного соединения подтверждена данными элементного анализа и ИК-спектроскопии., Найдено,%: С 61,39; И 8,84; N6,.51 Рассчитано для Си )% C 61,94; Н 8,98; N 6,57. ИК-спектр, 29ОО, 2250, 1740, 1180, 970, 870. Удельное вращение ,9 С (С-2; диоксан). П {э и м е р 2. Трет.бутиловый эфир N -карбонил-U -лейцина: О- -С.ЯСООССС.Цj),, Ctt I CKjCH-C-Hj, a). Трет.бутиловый эфир N -тримет 1лсилил-U. -лейцина. Получают аналогично прим(фу 1 с тем отличием, что в камегтгю иосоаного соецинення используют грет.бутиловый эфи -лейцина. .Выход 95,6%,т.кип.67°С/1,0 мм рт. 1,4920. Найдено,%: С в 0,36; Н 11,18; N 5,51; Sl 10,53. Рассчитано для С, C 60,17; Н 11,27; N5,49; SUO.BS ИК-спектр, : 3600, 29ОО, 1740, 1640, 1250, 1150, 920, 860 б). Трет.бутиловый эфир N -карбонил -L -лейцина. Получают аналогично примеру 1 с те отличием, что в качестве исходного сое динения используют трет.бутиловый эфир N -триметилснлил-U -ччейцина. Выход 9О,5%; т. кип. /1,0 мм рт. ст.; п 1,4310. С 61,93; Н 8,87; Найдено,%: N 6,71. Рассчитано для C-j Hiij. С 61,94; Н 8,98; N 6,57. ИК-спектр, : 29ОО, 225 О, 174 146О, 137О, 127О-1230, 115О, 1ОЗ 920, 840. Удельное вращение сз(,2 С ( диоксан). .Пример 3. Трет.бутиловый эфи N -карбонил-L-норлейцина: о-с/ к-азг-сооссск,), CRCMjCKiCH а). Трет.бутиловый эфир N ч-риметил силил-L -норлейцина. Получают аналогично примеру 1 с те отличием, что в качестве исходного сое динения используют трет.бут иловый эфир (j -норлейцина. Выход 94,8%; т. кип. 72°С/ /1,О.мм рт. ст., 1,427О. Найаено,%: С 6О,46; Н 11,26; И 5,40; й 10,80. Рассчитано для C-jj, Н2 Н-, ,%: С 60,17; Н 11,27; N 5,4О; 5ilO,83. ИК-спектр, CMS 3500,2900, 1740 1630, 1250, 1150, . Удельное вращение ci j--1-4,155 С (Cs2; диоксан). б). Трет, бутил оный эфир N -ка1эбонил -L -норлейцина. Получают аналогично примеру 1 с те отличием, что в качестве исходного сое динения используют трет.бутиловый эфир N -триметилсилил-t,-норлейцина. - 75°С/ Выхоа 71,0%; т. кип. ,10 /1,ОО мм рт. ст., п4 1,4295. С 61,58; Н 8,79; Найдено,%: N 6,65. Рассчитано для Сц ,%: С 61,94; Н 8,98; М 6,57. ИК-спектр, см- : 29ОО, 2250, 1740, 1180. 970, 870. Удельное вращение {c J ji-26, (С-2; диоксан). Пример 4. Трет.бутиловый эфир N -карбонил-L -валина: o c-K-eH-coocccHj)j CH(CHj,)j а). Трет.бутиловый эфир N -триметилоилил-L -валина. Получают аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве исходного соединения используют трет.бутиловый эфир -валина. Выход 90,0%; т. кип.52°С/ 1,0 мм рт. ст., ng 1,4228. Найдено,%: С 58,7О; Н 11,08; N 5,7О. Рассчитано для Cfz. 2.7 N,,,%: С 58,70; Н 11,08; Н 5,7О. ИК-спектр, ; 2900, 1740, 146О, 137О, 129О, 125О, 114О, 1120, 890, 830.2,0о Удельное вращение ic J-jjг-19,0 С {С-1; диоксан). б) Трет.бутиловый эфир М -карбонил- -1-валина. Получают аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве исходного соединения используют трет.бутиловый эфир М -триметилсилил-L -валина. Выход 73,0%; т. кип. 7Qi°C/, 1,0 мм рт. ст., 1,4340. Найдено,%: С 60,38; Н 8,65; J 7,Об. Рассчитано для Н Ов,%: С -60,27; Н 8,60; N7,03. ИК-спектр, см 29ОО, 22ОО, 1740, 1460, 1370, 1260, 1220, 1160, 1120, 95О, 89О, 83О. Удельное вращение bt 5-25,0°С (С-1; диоксан). Пример 5. Трет.бутиловый эфир N -«арбонилглицина: o-c--N-aH,j-c;Ooc(C}ij;,, а). Трет.бутиловый эфирМ-триметилсилилглицина. Получают аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качества исходного соединения используют трет.бутиловый эфир глицина. Выход 96,0%; г. кип. /12 мм. рт. ст., п|° - 1,4280. Найавно,%: С 53,81; Н 10,36; N 6,80. Рассчитано для O,j,%: С 53,15; Н 10,41; N6,88. - ИК-спектр, 340О, 2900, 174О, 139О-1360, 1240, ИЗО, 830. б). Трет .бутиловый эфир М -«арбо глицина. Получают аналогично примеру 1 отличием, что в качестве исходного динения используют грет.бутиловый N -триметилсилилглицина. Выход 74,0%; J. кип. 36-f С/ /2,0 мм рт. ст., Г1 1,428О. Найдено,%: С 53,4О; Н 7,05; N 8,15. Рассчитано для €7 ЬЦ NI О,%: С 53,48; Н 7,05; N8,27. Пример 6, Трет.бутиловый , N -«арбонил-L -аланина: огСгт -ск -еооесрн), а). Трет, бут иловый эфир |Ч,-трим силил-L « ланина. Получают аналогично примеру 1 тем отличием, что в качестве исхо го соединения используют трет.бути вый эфир L -аланина. Выход 73,2%; т. кип. 59°С/ /1,0 мм рт. ст., 1,4195. Найдено,%: С 55,13; Н 10,68; V4 6,25. Рассчитано для . С 55,24; Н 10,66; N6,44. ИК-спектр, 335О, 29ОО 1740, 1460, 1380, 1290, 1250 1140, 1060, 970, 900, 840, 76 Удельное вращение IjcA pr-10 9 (С-1; диоксан). б) Трет.бутиловый эфир N -карб -L -аланина. Получают аналогично примеру 1 отличием, что в качестве исходного аинения используют Трет.бутиловый N -триметилсш1Ил- - -аланина. Выход 7О%; . 69°С/ /1,О мм рт. ст.. п 1,4215. Найдено,%: С 54,77; Н 7,58; N 8,11. Рассчитано для CBHi,N,C)j,%: С 55,12; Н 7,65; N 8,18. 8 ИК-спектр, см : 29ОО, 22ОО, 1740, 1460, 1370-1350, 1300, 1240, 1160, ilOO, 1ОЗО, 910,-840, 760. Удельное вращение Io(,1° С (Csi; диоксаН). Пример 7. Трет.бутиловый эфир М -«арбонил-О-трет.бутилсерина. а). Трет.бутиловый эфир N-триметилсилил-О-трет.бутилсерина. Получают аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве исходного соединения используют Трет.бутиловый эфир о-трет.бутилсерина. Выход 98,7%; т. кип. , 1,О мм рт. ст., п 1,4262. Найдено,%: С 57,63; Н 10,61; N 4,90; S( 9,79. Рассчитано для , Oij,%: С 58,08; Н 1О,79; Vi4,84; 5 9,7О. ИК-спектр, см 3350, 2900, 1740, 1460, 1360, 1250, ИЗО, 1080, 950, 880, 840. б). Трет.бутиловый эфир N -карбонил- -о-трет.бутилсерина. Получают аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве исходного соединения используют Трет.бутиловый эфир Ы -триметилсилил-чэ-грет.бутилсерина. Выход 60,0%; т. кип. 8lC/ /1,0 мм рт. ст., Г 1,4295. Найдено ,%: С 58,72; Н 8,78; N 5,89. Рассчитано для Ci2.H7.iM о,%: С 59,24; Н 8,70; N5,76. ИК-спектр, 290О, 22ОО, 174О, 1460, 139О-1360, 129О, 124О, 115О, 99О, 92О, 840. Использование трет.бутиловых эфиров N -карбонил-cst-аминокислот в синтезе пептидов позволяет получать целевые соединения с высоким выходом (8О-95%). Полученные таким образом защищенные пептиды легко деблокируются, так как трет.бутильная сложноэфирная группировка легко удаляется в условиях мягко ацицолиаа (Ч, что снижает опасность рацемизации и образования побочных продуктов это особенно важно при получении физиологически активных пептидов. Формулаизобретения Трет.бутиловые эфиры. Н -карбонил-ot-аминокислот общей формулы 0 C-«N-CH-U где - заместитель при Oi -углеродном атоме природной с -аминокислоты и означает водород или алкильный радикал 9 76525 нормального или разветвленного строения с 1-4 атомами углерода, в качестве про- межуточного соединения для синтеза пеп- тидов. Источники информации,j принятые во внимание при экспертизе 1. Gioldbc-hm dtS.,vWtcicM., Ubur 1 ept d-5yntЪ«. l, J.Ue.bigS Ann., Ct emj575-, 217, 1952. 810 2. Авторское свидетельство СССР, Nft 5О7563, кл. С 07 С 1О1/04, 1976. S.RUhImann yC.,LiebSChyd.,M ChouC Dh., t arsteEtung von K-TK a2Viy2s eyeamihosoiare-aEKy&esternпJ P vafct ChSm 32 225, 1966. 4. Шредер Э, Любке К, Пептиды, М., Мир, 1967,-том 1,-с. 94.