Способ получения инданкарбоновых кислот или их солей, эфиров, аминоэфиров или амидов Советский патент 1979 года по МПК C07C65/20 A61K31/185 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ЭФИГОВ, АМИНОЭФИРОВ ИЛИ АМИДОВ GhiTb замещены одт1м или несколькими атомами галогена, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшей алкоксигруппой, амино-, диалкиламино-, ацетамидо-, нитрогруппой, фенилом. Наряду с ними могут быть получены соли, зфиры, аминозфиры или амиды указанных кислот. Указанные соединения получают путем взаимодействия сложного зфира общей формулы II где R - кизитй алкил, с ароилгалогенидом общей формулы III R-CO где R имеет указа1шые значения, X - галоген по реакции Фриделя-Крафтса или в присутствии окиси цинка. Реакцию проводят в среде органического растворителя при стехиометрическом количестве реагентов или без растворителя при избытке одного из реагентов при температуре кипе ния реакционной смеси. Полученное соединение подвергают щелошому гидролизу в водю-спиртовой среде. Целевой продукт выделяют в виде кислоты или ее производных: солей, зфиров и т.д. Фармакологическая противовоспалительная, болеутоляющая и жаропонижающая активность соединений, пол)енных согласно настоящему изобретению, проверена на животных. А. Вещества мало токсичны. Например 5-бензош1идан-2-карбоновая кислота: 01$ о при пероральном введении у мыщей 2000 мг/кг. Б. Защитная активность по отнощению к ранним воспалениям определена иа морских свинках альбиносах по методике Винтера. Оп ределяют активную дозу DAso вещества, которое при пероральном введении вызьшает уменьщение на 50% эритемы, вызванной ультрафиолетовым облучением зпилированной поверхности спины морской свинки. Например, бензоил-5-индан-2-карбоновая кислота: OAso 40 мг/кг. . В. Противовоспалительная активность показана на опыте с отеком, вызванным карагенипом по методике Винтера. Определяют защитную активность, которую сообщает испытуемое вещество, введенное перорально крысе с отеком, начавщимся в результате инъекции в свод стопы суспенэки карагенкна. Активной дозой ОАзо считается такая доза, которам подавляет отек на 30%. Например, бензо11л-5-яндан-2-карбоновая кислота: ОАэо 18 мг/кг. Г. Болеутоляющая активность определена у мышей по методике Кестера. Определяют 14 активную дозу DAjo вещества, которая при пероральном введении вызьшает уменьшение на 50% болевых сокращений, вызванных интраперитональной инъекцией раствора уксусной кислоты. Например, бензо-ил-5-индан-2-карбоновая кислота: DAso 40 мг/кг. Д. Жаропонижающая активность определена на крысах путем установления дозы, которая при пероральном введении препятствует повыщению температуры, наблюдаемому обычно при подкожном введении 25%-ной суспензии пивных дрожжей. Например, 5-б«нзоилиндан-2-карбоновая кислота. Терапевтические составы, содержащие в качестве активного начала по меиьщей мере одно соединение согласно предложенному изобретению и один твердый или жидкий фармацевтический носитель или разбавитель, могут быть в виде таблеток, годных для инъекции растворов, свечей и т.п. Таблетка весом 300 мг имеет следующий состав, мг: 5-бензош1индан-2-карбоновая кислота - 200; зксципиенты: лактоза - 30, крахмал из зерновых - 29, тальк - 10, желатина 5, альпшовая кислота - 20, картофельный крахмал - 5, стеарат магния - 1. Терапевтические составы, содержащие в качестве активного начала производное индана, эффективны в качестве противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих средств в дозах 50-500 мг на разовый прием. Дозировку можно менять для достижения оптимального терапевтического зффекта. Пример 1. Метил-5-бензоилинда1г-2-карбоксилат. СООСНз 7 C.gHieOa Мол. вес. 280,31 В реактор емкостью 250 см , оборудованный мепилкой, холодильником, воронкой для брома и термометром, вводят 23,2 г (0,173 моля) хлорида алюминия, суспендированного в 40 см метиленхлорида. Затем при температуре окружающей среды медленно добавляют 35,3 г (0,252 моля) хлористого бензолила, растворенного в 40 см метиленхлорида. Хлорид алюминия растворяется по мере повыщения температуры на несколько градусов. Смесь охлаждают, поддерживая температуру, близкую к 20° С, и добавляют раствор 11,1 г (0,063 моля) метил-(индая-2)-карбоксилата в 50 см метиленхлорида. Температура смеси повышается .по мере добавления, и смесь становится светло-коричневой. Продолжают перемещивать при температуре окружающей среды в течение I ч, затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смесь выливают в ледяную подкисленную воду,. экстрагируют хлороформом, промывают экстракт подщелоченной водои, затем слегка подкисленной водой, затем водой. Экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат концентрируют, перегоня ют маслянистый остаток и собирают фракцию с т. кип. 178-184°С/0,6-0,8 мм рт.ст. Пример 2. 5-Бензоилиндан-2-карбоно вая кислота. и Г I Ц Чх -соон С,7Н,4Оз Мол. вес. 266,28 В реактор емкостью 100 см , оборудованный мешалкой и холодильником, вводят последовательно 2,2 г (0,026 моля + 50%) едкого кали, растворенного в 40 см воды, 7,3 г (0,026 моля) метил-(бензоил-5-индан-2) карбоксилата, растворенного в 40 см метано ла. Нагревают в течение 1 ч с обратным холо дильником| отгоняют метанол, разбавляют водой, эфиром в щелочной среде, переводят в подкисленную водную фазу путем добавления соляной кислоты. Образующи ся осадок отжимают, промьтают водой и вы сушивают. После кристаллизации из этилацетата устанавливается постоянная т. пл. 140- 142С (в капиллярной трубке). Кислотное число: теоретически 210, найдено 201. Вычислено, %: С 76,67; Н 5,30 Найдено, %: С 76,65; Н 5,21 ИК-спектр: ОН: 3100-2500 - СО: 1700 9 СО: 1645 ЯМР-спектр: 1-протон кислоты: 11,66 м.д.; 1 уцшренны иэ 8 ароматических протонов: 3,4 м.д.; 5 протонов иидана: 3,4 м.д. Этой же методике получения соответствуют 5- (4-Хлорбеизокп)-ш1дан-2-карбоновая кис лота С, тНиСГОз. Т. Ш1. 183,5-185С (в капиллярной трубке). Кислотное число: теоретически 186; найден 170. Вычислено, %: С 67,89; Н 4,36; С1 11,79 Найдено, %: С 68,0; Н 4,58; С1 11,63 ИК-спек1р: СО кислоты: 1695 СО кетона: 1650 2Н соседних ароматических: 840 Сложный метиловый эфир: CigHijClOa Т. пл. 79-80°С (в капиллярной трубке); т. кип. 185°С/0,3 мм рт. ст. Вычислено, %: С 68.68; Н 4,80; С1 11,26 Найдено, %: С 68,44; Н 4,87; С1 11,50 ИК-спектр: СО: 1720 см 5- (4-Метилбензоил)-индан-2-карбоновая кис Ci sHiet-s Т. пл. 166-168С (в капиллярной трубке). ИК-спектр: } СО: 1700-1650 см Вычислено, %: С 77,13; Н 5,75 Найдено, %: С 76,99; Н 5,95 5- (3-Хлорбензоил)-индан-2-карбоновая киста. С|7Н1зСЮз Т. пл. 127-128С (в капиллярной трубке). Кислотное число: теоретически 186; найде166. ИК-спектр: СО: 1730 СМ- ) СО: 1650 смВычислено, %: С 67,89; Н 4,36; С1 11,79 Найдено, %: С 67,90; Н 4,40; С1 11,84 5- (3-Метш1бензою1)-индан-2-карбоновая слота CisHieOa Т. пл. 96-99С (в капитшяриой трубке). Кислотное число: теоретически 200; найде198. ИК-спектр: СО: 1730 см-; Л СО: 1655 Вычислено, %: С 77,13; Н 5,75 Найдено, %: С 76,98; Н 5,98 Этиловый эфир: т. кип. 190°С/0,45 мм рт. ст.; 1,5769. ИК-спектр: СО сложного эфира: 1740 см-; СО кена: 1660 . Метил- (5- (4-нитробензоил)-иидан-2 -карбоклат. C.gHisNOs Т. пп. 126-128°С (в капиллярной трубке) ИК-спектр: 9 СО кислоты: 1740 см-; кетона: 60 см-; 2Н соседних ароматических: 0 см-. Вычислено, %: С 66,45; Н 4,65; N 4,31. Найдено, %: С 66,60; Н 4,60; N 4,36 5- (2-Метилбензоил)-иидан-2-карбоновая слота CjgHieOs Т. пл. 110-112 С (в капиллярной трубке). Кислотное число: теоретически 200; найде204. ИК-спектр: СО кислоты: 1710 СО кетона: 0 . Вычислено, %: С 77,13; Н 5,75 7 Найдено, %; С 76,96; Н 6,03 Метил- 5- (2-фуроил)-инданил-2 - карбоксилатСи HI Т. Ш1. 84-87 С (в капиллярной трубке) ИК-спектр: СО сложного эфира: 1730 СО ке тона: 1640 Вычислено, %: С 71,10; Н 5,22 Найдено, %: С 71,11; Н 09 5- (4-Фторбензош1)-индан-2-карбоновая кис лота CiTHjs Os Т. гш. 163-165°С (в капиллярной трубке) Кислотное число: теоретически 197,5; най 1 дано 197. ИК-спектр: 3 СО кислоты: 1710 СО кетона; 1650 . Вычислено, %: С 71,81; Н 4,61; F 6,68 Найдено, %: С 71,95; Н 4,48; F 6,49. Метиловый эфир: т. кип. 185-190°С/1,1 м рт. ст.; п1 1,5800. 5- (2-Хлорбензоил)-индан-2-карбоновая кис лота. С,7Н,зСЮз Т. Ш1. 128-130° С (в капиллярной трубке) Кислотное число: теоретически 186, найдено 183. ИК-спектр: СО кислоты: 1700 СО кетона: 1680 см. Вычислено, %: С 67,89; Н 4,36; С1 11,79. Найдено, %: С 67,79; Н 4,39; С1 11,88. Этиловый эфир: т. кип. 198-200 С/0,6- 0,5 мм рт. ст.; h|j 1.588 Метил- 5-(2, 4-дихлорбензош1)-ивден-2 -ка|йоксипат. С,8Й14С120з Т. пл. 104-105°С (в капиллярной трубке) ИК-спектр: СО сложного эфира: 1730 5 СО кетона: 1670 см. Вычислено, %; С 61,90; Н 4,04; С1 20,31. Найдено, %: С 62,06; Н 4,08; С1 20,37. 5-Циннамоилшщан-2-карбоновая кислота Ct Т. пл. 170-ITlC (в капиллярной трубка) ИК-спектр: СО кислоты: 1720 СО кетона 1655 см. ЯМР-спектр: уширенный из 11 протонов: в сторону 7,6 М.Д.; ник 5 протонов индана: 3,5 М.Д. Вычислено, %: С 78,07; Н 5,52 Найдено, %: С 77,99; Н 5,56 Этиловый эфир: С Т. кип. 200С/1,5 мм рт. ст.; 1,6082 ИК-спектр: -} СО сложного эфира: 1740 кетона: 1670 . Циклогексанкарбонил- 5- индан- 2-карбоновая кислота С Т. пл. 117-119 С (в капиллярной трубке) ЯМР-спектр: 1 протон кислоты: в сторону 8,3 мд.; мультиплет из 2 ароматических протонов: в сторону 7,6 М.Д.; дублет 1 ароматический протон: в сторону 7,2 М.Д.; пик 5 протонов индана: 3,2 М.Д.; уширенный из 11 протонов циклогексила: в стсфону 1,6 м.д. Вычислено, %: С 74,99; Н 7,40. Найдено, %: С 74,99; Н 7,38. Метиловый эфир: С18Н220з Т. кип. 140-147°С/0,5-0,6 мм рт. ст. ИК-спектр: СО сложного эфира: 1740 СО кетона: 1680 см. ЯМР-спектр: мультиплет из 2 ароматических протонов: ,65 М.Д.; дублет 1 ароматический протон: ,2 М.Д.; пик 3 протона метокси: 3,7 м.д.; ик 5 протонов иидана: 3,2 м.д.; уширенный з II протонов циклогексила: 1,6 м.д. Метил - 5- (2-теноил-шздан-2 -карбоксилат СхбНмОзЗ Т. кип. 196-220°C/l-i,5 мм рт. ст.; т. пл. 5-77°С. ИК-спектр: J СО сложного эфира: 1730 СО етона: 1630 см ЯМР-спектр: мультиплет 4 ароматических протона: 7,7 м.д.; ультиплет 2 ароматических протона: 7,2 мд.; ик 3 протона ОСНз: 3,7 м.д.; пик 5 протоов индана: 3,3 м.д. Вьпшслено, %: С 67,13; Н 4,93; S 1,20 Найдено. %: С 67,05; Н 4,89; S 11,09. 5-(2-Тенош1)-анданкарбоновая кислота. CjsHijtOjS Т. пл. 117,5-119°С (в капиллярной трубке) ИК-спектр: } СО кислоты: 1700 У СО кетона: 630см . ЯМР-спектр: 1 протон ОН кислоты: в сторону 11,15 м.д.; ширенный 4 ароматических протона: 7,7 м.д.; ширенный 2 ароматических протона: 7,2 м.д.; ик 5 протонов индана: 3,4 м.д. Вычисяено, %: С 66,15; Н 4,44; S 11,78. Найдено, %: С 66,22; Н 4,23; S 11,81. Метил- (5-фенилацетилиндан-2)-карбоксилат. С| Т. пл. 82-84°С (в капиллярной трубке) ИК-спектр: СО сложного эфира: 1730 СО кетона: 1680 Я МР-спектр: мультиплет 2 ароматических протона: 7,7 М.Д.; уишренный 6 ароматических прото1юв: 7,15 М.Д.; пик 2 протона CHj: 4,1 м.д пик 3 протона OCHj.- 3,65 м.д.; пик 5 прот нов индана: 3,2 м.д. Вычислено, %: С 77,54; Н 6,15. Найдено, %: С 77,58; Н 6,08. 5-(2, 5-Дихлорбензоил)-индан-2-карбоновая кислота. C.HjjCljO, Т. ГО1. 139-141 С (в капиллярной трубке) Кислотное число: теоретически 167; найде 1Ю 166,5. ИК-спектр: } СО кислоты: 1695 . СО кетона: 1665 . ЯМР-спектр: уширенный 1 протон кнспоты: 8 м.д.; му типлет 5 ароматических протонов: 7,4 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,25 м.д. Вычислено, %: С 60,91; Н 3,61; С1 21,15. Найдено, %: С 60,96; Н 3,60; С1 20,99. Метиловый эфир: CteHi4&l2O3 Т. кип. 200-215° С/0,6-0,7 мм рт. ст. ИК-спектр: СО сложного эфира: 1740 СО кетона: 1670 . ЯМР-спектр: ароматический протон: 7,6 мд.; уширен ный 5 ароматических протонов: 7,3 м.д.; пик 3 протона ОСНз: 3,65 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,2 м.д. Метил- (5-шпсотиноилиндан- 2) -карбоксилат. C,,H,5N03 Т. кип. 200° С/0,6 мм рт. ст; т. пл. 68,570,5°С. ИК-спектр: 9 СО спожиого эфира: 1740 СО кетона: 1650 ЯМР-спектр: уширенный 1 ароматический протон: 9,1 м. мульпшпет 1 ароматический протон: 9 мл.., мультиплет 1 ароматический протон: 8,1 м.д. мультиплет 4 ароматических протона: 7,5 мд пик 3 протона ОСНз : 3,7 м.д.; пик 5 прото нов индана: 3,3 м.д. Вычислено, %: С 72,58; Н 5,38; N 4,98 Найдено, %: С 75,53; Н 5,39; N 4,98. Метил- {5- (З-теноил) -1шдан-21 -карбоксилат. С,бН,4Ьз5 Т. кип. 200-210С/0,9 мм рт. ст..пл. 77,5-79°С. ИК-спектр: СО сложного эфира: 1740 СО кетона; 1640 . ЯМР-спектр: мультиплет 1 ароматических протон: 7,9 м.д,; мультиплет 3 ароматических протона: 7,6 м.д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,3 м.д.; пик 3 протона ОСНз: 3,7 м.д.: пик 5 протонов индана: 3,3 м.д. Вычислено, %: С 67,13; Н 4,93; S 11,20. Найдею, %: С 67,08; Н 5,06; S 11,14. 5- (З-Теноил индан- 2-карбоновая кислота. Ci 5 12038 Т. Ш1. 128,5-130°С (в капиллярной трубке) ИК-спектр: ОН: 3500-3100 СО кислоты: 715 СО кетона; 1650 см. ЯМР-спектр: мультиплет 1 ароматический протон: 8 мд.; ультиплет 3 ароматических протона; 7,65 м.д.; ультиплет 2 ароматических протона: 7,35 м.д.; ширенный 5 протонов индана: 3,4 мд. Вычислено, %: С 66,15; Н 4,44; S 11,78 Найдено, %: С 66,08; Н 4,44; S 11,75 5- (4-Аминобенэоил)-нндан-2-карбоновая ислота. С, Т. пл. 212-213 С (в капиллярной трубке) ИК-спектр: Н: 3460-3350см- ; V СО: 1690 . ЯМР-спектр: уширенный 5 ароматических протонов: в торону 7,4 М.Д.; дублет 2 ароматических проона: в сторону 6,6 М.Д.; уширенный 5 протоов индана: в сторону 3,2 мд. Вычислено, %: С 72,58; Н 538; N 4,98 Найдено, %: С 72,49; Н 5,53; N 4,89. Метиловый эфир: Т. пл. 98-100° С (в капиллярной трубке) Ик-спектр: NH: 3450-3350-3240 , СО эфира: 1730 S СО кетона: 1640 . ЯМР-спектр: мультиплет 5 протонов ароматических: .5М.Д.; йублет 2 ароматических протона: .6М.Д.; шшренный 2 протона NHj: 5,5 мд.; ик 3 протона ОСНз: 3,7 м.д.; уширенный 5 ротонов индана: 3,3 мд. 5- (4-Фенилбенэоил) -индан-2-карбоновая ислота. СазШвЬз Т. пл. 187-189С (в капиллярной трубке) ИК-спектр: } СО кислоты: 1700 V СО кетона: 645 5 Н ароматических соседних; 00-750 . ЯМР-спектр: мультиплет 12 ароматических протонов: ,6 мд.; пик 5 протонов нндана: 3,35 м.д. Вычислено, %: С 30,69; Н 5,30 Найдено, %: С 80,43; Н 5,43 5-(З-Метоксибензоил)-индан-2-карбоновая кислота. CieHj604 Т. пл. 126-128°С (в капиллярной трубке Кислотное число: теоретически 188; найд но 184. ИК-спектр: СО кислоты: 1720 СО кетон 1680см-. ЯМР-спектр: мультиплет 2 ароматических протона: 7,65 М.Д.; мультиплет 5 ароматических прот нов: 7,3 М.Д.; уширенный 1 протон ОН: 10,7 М.Д.; пик 3 протона ОСНз: 3,85 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,4 м.д. Вычислено, %: С 72,96; Н 5,44 Найдено, %: С 73,03; Н 5,47 Метиловый эфир: Cj9H,804 Т. кип. 255-240°С/0,9-1,1 мм рт. ст. 5- (2-Метоксибензоил) -индаи-2-карбоновая кислота Cl8Hi6O4 Т. пл. 128-130° С (в капиллярной трубк ИК-спектр: 7 СО кислоты: 1700 СО кето 1650 4 Н соседних ароматических: 750 см-. ЯМР-спектр: мультиплет 7 ароматических протонов: м ду 7 и 7,8 М.Д.; уширенный 1 протон ОН 10,3 М.Д.; пик 3 протона ОСНз : 3,7 м.д.; уширенный 5 протонов индана: 3,35 м.д. Вычислено, %: С 72,96; Н 5,44 Найдено, %: С 72,98; Н 5,38. 5-(2-Фзфоил)-индан-2-карбоновая кислот dsHjiOA Т. пл. 168,5-170,5С (в капиллярной тр ке). ИК-спектр: СО кислоты: 1695 V СО кетона 1630 см-. ЯМР-спектр: уширенный 1 протон кислоты: 9,6 м.д.; мультиплет 3 ароматических протона: 7,8 м ароматических протона: 7,4 мультиплет 2 ароматический протон: 6,6 м мультиплет 1 протонов индана: 3,35 мд. уширенный 5 %: С 70,29; Н 4,72 Вычислено, Найдено, % С 70,05; Н 5,11 5-(З-Фуроил)-индан-2-карбоновая кисло Cl 5 HI J 0 Т. roi. 125-126, 5°С (в капиллярной тр ИК-спектр: СО кислоты: 1700 т СО кетон 1645 см-. ЯМР-спектр: уширенный 1 протон кислоты: 10 мл-, мультиплет 1 ароматический протон: 7,95 ультиплет 2 ароматических протона: 7,7 м.д.; ультиплет 1 ароматический протон: 7,55 м.д,; ультиплет 1 ароматический протон: 7,35 м. д.; ультиплет I ароматический протон: 6,9 м.д.; ширенный 5 протонов индана: 3,4 м.д. Вычислено, %: С 70,29; Н 4,72 Найдено, %: С 69,86; Н 4,93 Метиловый эфир: Ci в HI 4 64 Т. кип. .140-170С/0,,6 мм рт. ст. ИК-спектр: 9 СО сложного эфира: 1735 см-; 1 СО . етона: 1645 см- ЯМР-спектр: мультиплет 1 ароматический протон: 7,9 м.д,; ультиплет 2 ароматических протона: 7,65 м.д.; ультиплет 1 ароматический протон: 7,5 м.д.; ультиплет 1 ароматический протон: 7,3 м.д.; ультиплет 1 ароматический протон: 6,85 м.д.; ик 3 протона ОСНз; 3,75 м.д.; уширенный протонов индана: 3,3 м.д. 5- (4-Этоксибенэош1) -индан- 2- карбоновая ислота. Ci9Hig04 Т. пл. 140-142 С (в капиллярной трубке) ИК-спектр: } СО кислоты: 1700 см-; 9 СО кетона: 645 смЯМР-спектр:пик 1 протон кислоты: 11 м.д.; дублет 2 роматических протона: 7,85 м. д.; мультилет 2 ароматических протона: 7,5 м.д.; мульиплет 1 ароматический протон: 7,3 м. д.; дубет 2 ароматических протона: 6,85 м.д.; квадруплет этиловая группа: 4,1 м.д.; уширенный 5 протонов индана: 3,35 мл.; триплет этиловая группа: 1,5 мд. Вычислено, %: С 73,54; Н 5,85 Найдено, %: С 73,16; Н 5,88 Метиловый эфир: С2оНго04 Т. кип. 225-230° С/0,8 мм рт. ст. ИК-спектр: СО сложного эфира: 1730 см кетона: 1640 см . 5- (3,4-Дихлорбенэоил)-индан-2-карбоновая кислота. Cj 7Hi2Cl203 Т. пп, 166-168С (в капиллярной трубке) ИК-спектр: ; СО кислоты.1710 1 СО кетона: 1655 см-. ЯМР-спектр: мультиплет 1 ароматический протон 7,85 м.д.; мультиплет 6 протонов: 7,5 м.д.; уширенный 5 протонов иядана: 3,35 мл. Вычислено,%: С 60,91; Н 3,61; С1 21,15 Шйдено, %: С 60,93; Н 3,63; С1 21,09. .Метиловый эфир: C|gH|4

13

т. кип. 220-240°С/0,9-1,2 мм рт.ст.

ИК-спектр:

СО сложного эфира: 1745 V СО кетона: 1665 см .

ЯМР-спектр:

мультиплет I ароматический протон: 7,9 М.Д.; мультиплет 5 ароматических протонов: 7,5 М.Д.; пик 3 протона ОСНз: 3,8 м. пик 5 протонов индана: 3,35 м.д.

5- 2- (5-Метил)теноил -индан-2-карбоновая кислота

С1бН140з5

Т. пл. 165-166°С (в капиллярной трубке)

ИК- спектр:

V СО: 1710 смЯМР-спектр:

уширенный 1 протон кислоты: 9,5 м.д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,65 м. д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,45 м. д.; мультиплет 1 ароматический протон: 6,8 м.д. уширенный 5 протонов индана: 3,35 мд.; пик 3 протона метила: 2,6 м.д.

Вычислено, %: С 67,13; Н 4,93; S 11,20.

Найдено, %: С 67,10; Н 4,99; S 11,08

Метиловый эфир: CnHigOaS

Т. кип. 190-210°С/0,3 мм рт. ст.

ИК-спектр:

J СО эфира: 1745 см; - СО кетона: кетон 1640

ЯМР-спектр:

мультиплет 2 ароматических протона: 7,65 М.Д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,4 М.Д.; мультиплет 1 ароматический протон: 6,8 М.Д.; пик 3 протона ОСНз 3,7 М.Д.; уширенный 5 протонов индана: 3,35 М.Д.; пик 3 протона СНз: 2,55 м.д.

5- 2-(5-Хлор)-теноил -индан:2- карбоновая кислота.

С,5Н,,С10з8

Т. пл. 140-141С (в капиллярной трубке)

ИК- спектр:

СО кислоты: 1710 СО кетона: 1630 см

ЯМР-спёктр:

уширенный 1 протон кислоты: 9,5 м.д.; мультиплет 2 цюматических протона: 7,6 М.Д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,4 М.Д.; дублет 1 ароматический протон: 6,95 М.Д.; уширенный 5 протонов индана: 3,85 М.Д.

Вычисяено, %: С 58,72; Н 3,61; С1 11,56; S 10,45

Найдено, %: С 58,86; Н 3,48; С1 11,61; S 10,45 .

Этиловый эфир: CisHijCIOsS

Т. кип. 200-210°С/0,3-0,35 мм рт. ст.

ИК-спектр:

8812114

СО эфира: 1740 см; V СО кетона: 1635 см ЯМР-спектр:

мультиплет 2 ароматических протона: 7,5 м. д.; 5 мультиплет 2 ароматических протона: 7,4 м.д.; дублет 1 ароматический протон: 6,95 м.д.; пик 3 протона ОСНз: 3,7 м.д.; уширенный 5 протонов индана: 3,35 м.д.

5- (4-Адетомидобензокл)-индаи-2-карбоно10 вал кислота

С,,Н,

Т. пл. 204-205С (в капиллярной трубке)

ИК-спектр:

NH: 3340 см; V СО кислоты: 15 1720 см-; СО: 1650 см .

ЯМР-спектр:

пик 4 ароматических протона: 7,7 м.д.; мультиплет 3 ароматических протона: 7,4 м.д.; уширенный 5 протонов индана: 3,35 м.д.; 20 пик 3 протона СНэ: 2,2 м.д.

Вычислено, %: С 70,58; Н 5,30; N 4,33

Найдено, %: С 70,56; Н 5,49; N 4,29

Метиловый эфир: C2oHi9NO4

Т. пл. 139-140С (в капиллярной трубке)

ИК-спектр:

- NH: 3250 9 СО сложного эфира: 1730 см; - СО: 1650 .

Пример 3. 5-(4-Метоксибеизонл)-индан-2-карбоновая кислота

CHjO

ft 7-1Ч1-ГХ- jT

i J-.OOH

5 CjsHiet)

.Мол. вес. 296,3

4- (4-Метоксибенэоил) -1,2 -диметилбенэол..

CieHieOj

В реактор емкостью 500 см , снабженный мешалкой и холодильником, вводят последовательно 135 г (1,272 моля)) о-ксилола, 1,27 г оксида цинка, 108,5 г (0,636 моля) мегокси-4-бен:юилхлорида. Смесь нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником, извлекают водой и едким натром, экстрагируют бензолом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют фильтрат и остаток перегоняют. Собирают фракцию с т. кип. 185° С/ J /0,75 мм рт. ст.

4- (4-Метоксибензош1) - 1,2-бис- (бромметил) -бензол.

С,бН,4Вг,0,

В реактор емкостью 2 л, снабженный мешалкой, холодильником, воронкой для брома и термометром, вводят последовательно 100,2 г (0,425 моля) 4-(4-метоксибенэоил)-1,2-диметилбенэола, 166 г (0,425 моля + + 10%) N-бромсукцинимнда, 565 см четыреххлористого углерода. Нагревают с обратным холодильником и добавляют маленькими порциями 17 г а/ -азобисизобетиронитри Продолжают нагрев с обратным холодильнико в течение еще 30 мин, фильтруют образовавшийся р-адок и концентрируют фильтрат. Получают вязкое масло, которое используют в неочищенном виде в следующей стадии. Этил- 5- (4-метоксибензоил) -индан-2.2 -дикарбоксилат. С2зН24Об В реактор емкостью 2 л, оборудованный мещалкой, холодильником и воронкой для брома, последовательно вводят 210 см этилкарбоната, 50,5 г (0,850 моля + 10%) метил та натрия и 68 г (0,425 моля) этилмалоната Происходит нагревание смеси. Смесь оставляют реагировать в течение 30 мин, затем добавляют раствор 169 г (0,425 моля) 4-метоксибензоил-1,2-бис-(бромметил)-бензола в 425 см этилкарбоната. Нагревают с обрат taiiM холодильником в течение 9 ч, оставляют охладиться, разбавляют подкисленной водой, декантируют этилкарбонат, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют фильтрат. Полученный продукт используют в неочищенном виде в следующей стадии. 5- (4-Метоксибензоил) -индан-2,2-дикарбоновая кислота С,,Н,еОб В реактор емкостью 2 л, оборудованный мешалкой и холодильником, вводят 168 г (0,425 моля) зтш1- 5-(4-метоксибензо1т)-индан-2,2 -дикарбоксилата, 1200 см зтанола раствор 119 г (2,125 моля) едкого кали в |740 см воды. Нагревают в течение 45 мин с обратным холодильником, отгоняют спирт, разбавляют водой, промывают зфиром в щелочной среде, переводят в подкисленную водную фазу, экстрагируют эфиром, сушат экстракт над сульфатом натрия, фильтруют и кошхентрируют фильтрат. Получают твердое тестообразное вещество, которое используют в неочищенном виде в следующей стадии. 5-(4 -Метоксибензоип)- индан-2-карбоновая кислота. C|gH|6O4 В реактор емкостью 2 л, оборудованный мещалкой и холодильником, вводят 77,5 г (0,228 моля) неочищенной кислоты и 1070 см концентрированной хлористоводородной кислоты. Нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлажде ния экстрагируют эфиром, сушат экстракт над сульфатом натрия, фильтруют и концш рируют фильтрат. Получают тестообразное твердое вещество, которое после кристаллиЭ ации из зтипацетата плавится гфи 149-151 16 в капиллярной трубке). Если очистка кис- i оты методом кристаллизации представляет атруднения, можно, например, превратить ее метиловый эфир и очистить его перегоной (т. кип. 218С/0,67 мм рт. ст.), затем одвергнуть гидролизу в о дно-спиртовым растором едкого кали известными приемами. ол)п1енная кислота легче подвергается очисте. Кислотное число: теоретически 189; найдео 186. ИК-спектр: СО кислоты: 1710 см; - СО кетона: 650 см-. Вычислено, %: С 72,96; Н 5,44 Найдено, %: С 73,10; Н 5,48 Пример 4. 5-Бeнзoил-N-(2-oкcиэrил)индан-2-карбоксамид. CONH-CH2-CH20H Ci9Hi9N03 Мол. вес. 309,35. В реактор емкостью 250 см , оборудованный мещалкой, холодильником, воронкой для брома и термометром, вводят 6,2 г (0,084 моля + 20%) моноэтшюламина в 30 см диоксана. При 15-20° С медленно добавляют раствор 12,2 г (0,042 моля) хлоранг гидрида 5-бензоилиндан-2-карбоновой кислоты (полученной действием хлористого тиониаа на кислоту) в 30 см диоксана. Смесь оставляют перемащиваться в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем выливают ее в ледяную подкиспенн}то воду. Отделяется . беловатое масло, которое затем кристаллизуется. Путем повторной кристаллизации из . ацетона получают твердое вещество, которое плавится при температуре 106-107°С (в капиллярной трубке). ИК-спектра: J NH-OH: 3300 см; -} СО: 1640 5 ароматических соседних атомов Н: 695725 смВычислено, %: С 73,77; Н 6,19; N 443 Найдено, %: С 73,89; Н 6,16; N 4,44 Пример 5. N,N-Диэтилaминo-2-этил- (5-бензоилиндан) -карбоксилат. СОО-СН;-СН2 Н; С зНатМО, Мол. вес. 365,46 В реактор емкостью 250 см , оборудованный мешалкой, холодильником и воронкой для 6poNfa, последовательно вводят 11,5 г (0,043 моля) 5-бензоилиндан-2-карбоновой кислоты, 110 см изопропанола, 7,15 г (0,043 моля + 20%) карбоната калия, 7,40 г (0,043 моля) хлоргидрата хлорэтилдиэтиламина, растворенного в 70 см изопропанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения изопропанол отгоняют в вакууме, разбавляют водой и промывают эфиром в кислой среде. Переводят в подщелоченную водную фазу, экстрагируют эфиром, сушат экстракт над сульфатом натрия Фильтруют и фильтрат упаривают. После пере; гонки остатка получают вязкое масло 1,g (т.кип. 210-22(fC/0,5 мм рт. ст.). Путем перевода в оксалат получают твердое вещество, которое после кристаллизации из смеси ацетон-этанол плавится при 141-143С (в капиллярной трубке). Кислотное число: теоретически 244; найдено: 239. ИК-спектр: J СО сложного эфира: 1735 -9} СО кетона: 1655 Вычислено, %: С 65,92; Н 6,42; N 3,08 Найдено, %: С 65,88; Н 6,30; N 3,10. Пример 6. Циннамамид-2-: тил-5-бензою1индан-2-карбоксилат.

COO-CHz-CH2-NH-CO-C№ CH- J

15

C2eH,5N04

Мол. вес. 439,49 В реактор емкостью 250 см , оборудованный мешалкой и. холодильником, последовательно вводят 5,55 г (0,29 моля) М-(2-окси этил) циннамамида, 70 см бензола, 8,25 г (0,029 моля) хлорангидрида 5-бензоилиндан -2-карбоновой кислоты и 3,1 г (0,029 моля + 5%) триэтиламина. Нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Экстракт суш над сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат концентрируют и кристаллизуют остаток из .смеси этилацетат-гексан. Получают твердое вещество, плавящегося при 117, 5-118°С (в капиллярной трубке). ИК-спектр: NH: 3280 ) СО сложного эфира: 1735 СО: 1650 5 ароматических соседних Н: 730-700 ЯМР-спектр: Уширенный 13 протонов ароматических + протон транс: в сторону 7,5 м.д.; 1 дублет + 1 1ФОТОН транс; 6,42 м.д 1 протон NH : 6,3 м.д.; 1 триплет 2 протона CHg: 4,4 М.Д.; 1 триплет 2 протона CHj: 3,8 М.Д.; 5 1ФОТОНОВ индана: 3,35 м.д. Вычислено, %: С 76,51; Н 5,73; N 3,19. Найдено, %: С 76,43; Н 5,93; N 3,13 Пример 7. 4-Бензоил-о-ксилол с.,н.,о Мол. вес. 210,2 Кроме известного способа, основанного на применении оксида цинка, данное вещество можно полуфггь следующим образом: в реакторе емкостью 250 см , оборудованный холодильником, воронкой для брома, трубкой для выделения азота, готовят раствор Гриньяра из 4,7 г (0,234 моля) магния, 43,3 г (0,234 моля) 4-бром-о-ксилола, 150 см тетрагндрофурана. После растворения магния этот раствор добавляют при к 29,8 г (0,212 моля) хлористого бензоила в 100 см тетрагидрофурана. После выдержки в течение 1 ч при , в течение 18 ч при температуре окружающей среды, гидролиза, экстракции эфиром сушки над сульфатом натрия, фильтрования, упаривания и перегонки остатка получают масло, свойства которого соответствуют свойствам известного 4-бензоил-о-ксилола. Формула изобретения , Способ получения инданкарбоновых кислот формулы в которой R - арильная группа, содержащая до Си атомов углерода, 5- или 6-членную гетероарильную сод(гржа1цую азот, серу или кислород группу или циклоалкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, низшим алкилом, низщим алкешшом, низшей алкоксигруппой, амино-, , диалкиламино-, ацетамидо-, шггрогруппой, фенилом, или их солей, эфиров, аминоэфиров или мидов, отличающийся тем, что содинение формулы COOR,

19 68812120

где R - низший алкнп,водно-спиртовой ереае с последующим выдеподвергают взаимодействию с ароилгалоге-пением целевого продукта в виде кислоты,

нидом формулы R-COX, где R имеет указан-ее солей, эфиров. аминоэфиров или амидов,

ные значеиия, X - атом галогена, в услови-Источники информации, принятые во внимаях реакции Фриделя-Крафтса или в присутст-j Р экспертизе

ВИИ окиси цинка и полученное соединение при не-Ь Патент СССР по заявке N 2108439,

обходимости подвергают щелочному гидролизу вкл. С 07 С 63/42, 1975.