Способ очистки 3-(3,4-диоксифенил) аланина Советский патент 1980 года по МПК C07C101/77 

1

Изобретение относится к очистке 3- (3, 4-диоксифенил)г1ланина, 1-изомер которого используется как эффективное терапевтическое средство для j лечения болезни Паркинсона, а именно к способу очистки 3-(3,4-диоксифенил) аланина от химических примесей путем перевода 3-(3, 4-Диокси.фенил) аланина в комплексное соединение с после-Q дующим его разложением.

Известен способ выделения 3-(3,4-диоксифенил)аланина. из его водного раствора экстракцией последнего жидкой ионно-обменной смолой, которая пред- . став.ляет собой алкил-, арил- и. эфир- - сульфокислоту, растворенную в органическом растворителе (спирт, эфиры, кетоны) 1.

Известен также способ выделения 20 3-СЗ,4-диоксифенил)аланина путем образования комплекса 3-(3,4 диоксифенил)аланина 1/2 НС1, последний добавляют в воду и смесь перемешивают при 32°, Полученные криста.плы отфильтровывают 25 и сушат. Получают бесцветные кристаллы чистого 3-(3,4-диоксифенил)аланина с низким выходом 21.

.Наиболее близким является способ очистки 3-(3,4 лиоксифенил)аланина 30

от химических примесей, основанный на осаждении 3-(3,4-диоксифенил)аланина в виде комплекса со свинцом. Для этого смесь обрабатывают при нагревании эквимолекулярным количеством соли свинца (например, уксуснокислым свинцом в растворе уксусной кислоты) до рН 7,2. Осажденный комплекс 3-(3,4-диоксифенил)аланина Ре промывают водой, затем разрушают 10,5 N НС1 . Образованный РвСIjотфильтровывают , рН раствора снижают до 2,5 бикарбонатом аммония и осаждают 3-(3,4-диоксифенил)аланин с 95% чистотой. Для окончательной очистки и получения бесцветных кристаллов проводят перекристаллизацию из воды, содержащей SO. Выход целевого продукта 77% З.

Однако использование ядовитых солей свинца приводит к загрязнению 3-(3,4-диоксифенил)аланина ядовитыми примесями. Выделяемые криста.гшы 3-(3,4-диоксифенил)аланина имеют окраску и необходима дополнительная очистка целевого продукта. Концентрированная соляная кислота, используемая для разрушения комплекса, а также соли свинца оказывают сильное

коррозионное воздействие на стенки аппаратов,используемых при оформлении технологического процесса. Проведение перекристаллизации сильно окрашенных образцов 3-(3,4-диоксифенил)аланина из воды, содержащей 50 , не приводит к получению бесцветных кристаллов. В лучшем случае кристаллы имеют желтоватый оттенок.

Цель изобретения - упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта.

Указанная цель достигается тем, что очистку 3-(3,4-диoкcифeнил)aлaннa от химических примесей производят путем образования комплекса 3-(3,4-диоксифенил)аланина со щавелевой кислотой с последующим разложнием его гидроокисью калия или его солями слабых кислот.

Процесс очистки 3-(3,4-диoкcифeнил)aлaнинa заключается в раствореНИИ очищаемых образцов в растворе щавелевой кислоты при нагревании, как правило, при 90-100°С (если раствор имеет очень интенсивное окршивание, то его осветляют с помощью активированного угля), внесении затравочных кристаллов выделяемого комплекса обычно при 70-75°С, кристаллизации комплекса как правило, . при , отделении, выпавших крис таллов комплекса, растворения их в воде при 90-100°С, нейтрализации избытка щавелевой кислоты гидроокис калия или его солями слабых кислот обычно до рН 5,5-5,8, кристаллизаци 3-(3,4-диоксифенил)аланина обычно при и их отделении. Таким образом получают бесцветные кристаллы 3-(3,4-диоксифёнил)с1ланина химической чистоты не ниже 99%.

Предлагаемый способ может быть использован как для очистки dC-3-(3,4-диоксифёнил)г1ланина, так и для очистки его изомеров. В последнем случае повышается как химическая, так и оптическая частота изомеров.

Способ особенно эффективен при ипользовании его для выделения d t-3-(3,4-диоксифенил)аланина из реакционных смесей, получающихся в процессе синтеза d t;-3-(3,4-диoкcифeнилaлaнинa, после стадии гидролиза. Применение этого способа дает возможност ь получать выход по стадии выделения порядка 90% с чистотой выделяемого d1-3-(3,4-диoкcифeнил)aлaнинA не ниже 95%.

Пример. 11,5 г (3,4-диоксифенил)аланина с химической чистотой 76% растворяют при иагревании до 100°С в 22 мл воды, содержащей 5,2 г щавелевой кислоты. При вносят 0,008 г мелкоизмельченных кристаллов комплекса dl-3-(3;4-диоксифенил)аланин щавелевая |КИслота. Раствор охлаждгиот до ,

аьщерживают в течение трех ч. Выпавшие бесцветные кристаллы комплекса промывают водой. Вес 9,44 г, содержание щавелевой кислоты - 18,8%, 9,44 г комплекса d1-3-(3,4-диoкcифeнил)aлaнин щавелевая кислота растворяют при нагревании в 57 мл воды и нейтрализуют КОН до рН 5,7, охлаждают до , выдерживают три ч. Выпавшие бесцветные кристаллы промывают водой. Выход df-3-(3,4-диoкcифeнил)aлaнинa 6,78 г (77,6%). Химическая чистота 99,6%.

П р и м е р 2. 10,5 г €-3-(3,4-диоксифенил)аланина 95% оптической чистоты и 90% химической чистоты растворяют при нагревании 90-100 с в 37 мл воды, .содержащей 7,7 г щавелевой кислоты. При 70°С вносят затравочные кристаллы 0,009 г комплекса t-3-(3,4-диоксифенил)аланин щавелевая кислота. Далее охлаждают до , выдерживают в течение трех ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 9,5 г, содержание щавелевой кислоты 20%..

9,5 г комплекса растворяют при нагревании в 85 мл воды, нейтрализуют КОН до рН 5,7, охлаждают до , выдерживают в течение трех ч. Бесцветные кристаллы С-3-(3,4-диоксифенил)аланина отфильтровывают. Выход б-изомера 5,98 г (63%) с химической и оптической чистотой порядка 100%.

Примерз. Процесс проводят по примеру 1, но нейтрализацию избытка щавелевой кислоты проводят К5СО.в количестве 2,44 г. Выход d 6-3-(3,4-диоксифенил)аланина 6,5 г, химическая чистота 99,3%.

Пример 4. в реакционную смесь после стгщии гидролиза с концентрацией хлор-иона 4,03 об.% объемом 20 мл, . содержащую 2,72 г dt.-3-(3,4-диоксйфенил)аланина, добавляют 0,61 г щавелевой кислоты. Нейтрализуют КОН до рН 5,6. Выход 2,4 г, что составляет 88,3%. Выпавшие кристаллы d б-З-(3,4-диоксифенил)аланнна бесцветны, химическая чистота 96,2%.

Таким образом, предлагаемый способ упрощает технологический процесс очистки d 6-3-(3,4-диоксифенил)аланина, улучшает качество целевого продукта.

Формула изобретения

1. Способ очистки 3-(3,4-диоксифенил)аланина путем обработки его комплексообразующим агентом при нагревании и последующим разложением образующегося комплексного соединения, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и улучшения качества целевого продукта, в качестве комплексообразующегося агента используют щавелевую кислоту, кристаллизацию образующегося комплекса про 765260-6

водят в присутствии затравочных крис-Источники информации,

таллов последнего и разлагают образую-принятые во внимание при экспертизе

щееся комплексное соединение гидро-1. Патент ОНА 3928431,кл.260-519,

окисью калия или его солями слабыхопублик. 12.12.75.

2. Способ по П.1, отличаю 2. Патент aшv 3830836,кл.260-519,

щ и и с я тем, что ,4-диоксифе 5опублик. 20.08.74.

нил)аланин и щавелевую кислоту берут3. Патент США 3849488,кл.260-579,

в соотношении, равном 1:0,5-2.опублик. 19.11.74.