Производные 8,16-диазагонана, обладающие противовоспалительной активностью и мембранозащитным действием Советский патент 1989 года по МПК C07J73/00 A61K31/58 

которые обладают кардиотоническим и гипотензивным действием. Соединение V проявляет тенденцию к угнетению тер мического отека лапки крыс, однако не вызывает статически достоверного торМоженйя этого процесса. Известны также препараты, которые применяются в качестве противовоспалительных средств. Это вещество с родственной к описываемым соединениям химической структурой - гйдрокорти зон (кортизол) и нестероидное противо воспалительное средство - ацетилсапихщловая кислота. Однако эффективность их противовоспалительного действия в значительной степени зависит от модели йоспалення. Так, на модели каолинового отека гидрокортизон .и ацетилсалйцилевая кислотй уменьшают интенсивност воспаления соответственно на 55 и 39% На модели воспаления, вызванног агаром, активналишь ацетилсалициловая кислота (на 25-39Z)« Педрокортизон не угнетает агарового отека лапк белых крыс Гидрокортизон и ацетилсалициловая кислота не только не про язпяют активности при термическом во палении, а напротив, осложняют проте кание этого процесса. Целью изобретения является расши ренйе арсенала средств воздействия н живой организм с помощью новых биоло гически активных соединений. Поставленная цель достигается 2,3-диметокси-8,16-диаз агона 1,3,5(1 :13-тетраен-12,17-дионом формулы 00

Нзсо; н,со (соединение I и 16-фенил-8,16-диазагона-1,3,5(10) I3-тетраен-12,17-дионом формулы . О о NCfiHs HjCO (соединение II Описьшаемые соединения проявляют противовоспалительную активность, а также обладают мембранозащитным действием, которое способствует уменьшению воспалительного процесса. Оба соединения имеют низкую токс тчность и определение ДЦуо зтих соединений не представляет практического значения. Новые производные 8,16-диазагонана получают известным способом путем конденсации соответствующих 3,4-дигидроизохинолинов с.производными 3-ацетил- тетрамовой кислоты в растворе ледяной уксусной кислоты при температуре 80-90С. Строение полученных производных В , 16-диаз агонана (I) и (II) подтверждено анализом данных ИК-, УФ- и ПМР-спектров, элементного анализа, а также спектрЪскопических данных с соответствующими характеристиками ранее полученных производных 8,16-диазагонанов. . Так, электронные спектры указанных соединений (I) и (II) обнаруживают два максимума поглощения, характерные дпя соединений, содержащих неаминодикарбональный фрагмент при 236 и 305 нм дпя (I) и при 270 и 305 им для (II). Присутствие неаминодикарбонильнрго фрагмента следует также из характерного набора частот в области 1500-1700 в ИК-спектрах. Пример 1.2,3-диметокси8,16-диазагона-1,3,5(10),3-тетраен12,17-дион (I). Смесь 1,00 г (5,23 ммоль) 6,7диметокси-3,4-дигидроизохинолина и 0,70 г (4,96 гшоль) 3-ацетипет амовой кислоты в 10 мл ледяной уксусной кист лоты в 10 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при 80-90 G в течение 4ч. Выпавшие после охлаждения реакционной смеси кристаллы отфильтровывают. Перекристаллизацией из уксусной кислоты и этилового спирта получено 0,75 г (48,1%) 2,3-диметокси-8,16диазагонана, 1,3,5(10), 13-тетраен12,17-диона с т.пл, 310 С (разл.). Найдено, %: С 64,53; Н 5,90} N 8,55; , Вычислено, %: С Н 5,77; N 8,91. ИК-спектр (t/, ): 1505, 1525, 1590, 1610, 1630, 1710, 3395 (КВг), УФ-спектр ( CHiOH, нм):236 ( 17700), (е 12100). ПМР-спейто (в CFjCOOH), Г, 4,Гм.д. (2,3-().j синглет, 6 н), 5,00 м.д. (IS-Hj jCHH глет, 2Н), 5,58 м.д. (9-Н, квартет, J 6. и 16 Гц, 1Н), 7,08 м.д. (ароматич., 2 Н). Пример 2. 16-фенил-8, 16диазагона-1,3,5(10), 13-тетраен-12, дион (II). Смесь 0,917 г (6,99 ммоль) 3,4дигидроизохинолина и 1,085 г (4,99 ммоль) 1-фенил-3-ацетипетрамовой кислоты в 25 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при 80-90 С в течение 24 ч. Раствор упаривают и крис таллизуют из смеси уксусной кислоты этилового спирта. Полученные кристал промьшают 25%-ным раствором аммиака затем водой, этиловым спиртом и суша Получают 0,912 г (55,3%) 16-фенид8,16-диазагона-1,3,5(10), 13-тетраен 12,17-диона с Т.Ш1. (разл.) Найдено , %: С 76,25; Н 5,55; . N 8,61 ««H/jN O Вычислено, %: С 76,34; Н 5,49; N 8,48. ИК-спектр (v, см-О: 1500, 1580, 1630, 1710 (КВг). УФ-спектр ( им): 270 (23000), 310 ( 9100), ПМР-спектр (в CFjCOOH), сГ: . 5,14 м.д. (15-Н, синглет, 2Н),5,48 м.д. (9-Н, квартет, J 6 и 16 Гц, 1Н), 7,40 м.д. (ароматич.,9 Н В опытах на белых крысах и мьшах установленоi что полученные соединения (I) и (II) обладают противовоспалительной активностью, стабилизируют мембраны лизосом и эритроцитов и угнетают фагоцитарную реакцию. Указанные соединения I и II проявляют более выс.окую активность по сравнению с ближайшим структурным аналогом V, а на моделях ожогового я агарового воспаления превосходят активность эталонных веществ (гидрокортизон, ацетилсалициловая кислота), вводимых в эквивалентных дозах. Несомненный интерес представляет соединение II, которое обладает более широким спектром противовоспалительной активности И выраженным мембранозащитным действием в широком диапазоне испытанных концентраций. Токсичность соединений (I) и (II) при однократном введении белым мьппам низка и определение ДЦ не представляет практического значе,ния. Полученные новые производные 8,16-диазагх)нана I и II можно отнести. к биологически.активньм соединениям, которые сами по себе (соединение I) или производные, полученные на их основе, могут быть использованы для регуляции воспалительного процесса, лежащего в основе многих заболеваний различной 3тирлигии.

Производные 8, 16-диазагонана общей формулы '.' •С<^г»где RJ к Е.^ « Н, CHjO; R, • Н, обладающие противовоспалительной ак-; ТИВНОСТЬЮ и мембранозаЬщтным действием.^ •ёИзобретение относится к новым био.-| логически активнь!м гетероциклическим стероидам, конкретно к производным ' "' 8,16-диазагонана общей формулы . '. >&;^Y' N^^Огде R, e R^ = CHjO, Rj = H (соединение I),Rj e R^ * H, R3 " C<H,y^ (соединение II).Указанные соединения обладают противовоспалительной активностью и мембранозащитным действием и могут быть использованы в медицине.^Описываемые соединения, их физико- ? химические и фармакологические свой- " ства в научно-технической и патентной литературе не описаны.Ближайшими структурными аналогами ! заявляемых соединений являются производные 8,1б-диазогонана общей формулыгде R^Н (соединение111).R^ - R^ - Ra-• Н", R^ - СН>& (соединение IV),R, - CHjO , R^ - R, - R^ - Н (соединение V),