Производные D-гомо-8-азагонана, обладающие противовоспалительной, мембраностабилизирующей и антикоагуляционной активностью Советский патент 1993 года по МПК C07J73/00 A61K31/58 A61P7/02 A61P29/00 C07J63/00 

Изобретение относится к новым библогйчЪскй Активны м ётё pai fH к л йчёс к им стероидам, конкретно, к производным D-roмо-8-азагонана общей формулы: 00

где . (I)

. , (II)

, R3 R4-CH3 (III)

. (IV)

Указанные проявляют противовоспалительную, мембраностабилизирующуюй антикоагуляционную активность.

БлижайШйШСТруйтурВДШ йаЛогаМи описываемых соединений яеТГйЮТСй производные D-roMp-8-азагонана общей форму . . ; ;о--;;&--к :пг -:где (V)

, (VI) . (Vll) Вышеописанные структурные аналоги D-roMO-8-азагонана (V-VH) не прйЯ1вляют биологическую активность. ,

Известны соединения, кото|5ые являются одними из наиболее |1кти6ны { противовоспалйтельных. средств и широко лрйменяются в медицине. .Это - гйдрокОртизон, обладающий родственной к заявляемым соединениям химической структурой и ацетилсалициловая кислота. ; pfljitako. эффективность npSTWpBocna лтёНндгоЖйётвЖука 1пта1бвецеств в значительной степени зависит от модели зкспрёименталъного воспаления. Так. гид|рОкорт113он и ацетилсалй илловэя кислота проявляют высокую противовоспалительную активность на модели каолинового воспаления. На модели воспаления, вызванного агаром, активна лишь ацетилсалйциловая кислота. Гидрокортизон проявляет лишь тенденцию к уменьшению агарового воспаления. Ацетилсалициловая кислота и особенно гидрокортизон не только йе проявляют активности при термическом воспалений, а напротив, вызывают усиление Термического оТёка конечности белых крыс.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой

организм с помощью новых биологически активных соединений.

Поставленная цель достигается новыми 2,3-дигидрокси- и 2.3-диметоксипроизводными 0-гомо-8-азагонана общей формулы О О

где . (I)

. , (II)

, (til)

. (IV)

Описываемые соединения проявляют противовоспалительную, мембраностабилизирующуЮ и антикоагуляцмокную активность.

Новые производные О-гомо-8-азагонана получают известным способом путем конденсации соответствующих 3,4-дигидроизохинолинрв с 2-ацетил-1.3-циклогександионами npvi кипячении в растворе .спирта. 5 Спектры поглощения полученных производных D-roMo-8-азагонана свидетельствуют о наличии в полученных соединениях енаминодикарбонильного фрагмента. Это следует из наличия 8 ИК-спектрах характерного набора частот в области 1500-1700 и из присутствия двух максимумов поглощения при 268-2 б9 и 299-303 нм а УФ-спектрах,

П р и м е р 1. 2,3-Дмгидрокси-0-8-азагона-1,3.5 (1,0). 13-тетраен-12.17а-дион (I).

Смесь 1,24 г(7,7 моль)3,4-дигидроизохинол)/1н-б.7-диола и 1,17 г (7,7 моль) 2-а.цетилцйклогёксан -1,3-диона в 35 мл абсолютного метилового спирта нагревают при кипячении в течение 20 ч. Выпавшие.после охлаждения реакционной смейй кристаллы Отфильтровывают и кристаллизуют из метилового спирта. Получают 1,61 г (70,9%) 2,3диГидрокси-О-гомо-азагона-1.3,5 (10)113-тетраен-12. 17а-диона с т.пл. 268270 0. - -: .

Найдено, %: С 68.52: Н 5.67: N 4.59.

Ci7Hi Njq4

Вычислено, %: С 68,21: Н 5,72; N 4,68.

ИК-спект{) ( V, ): Т530, 1585. 1610. 1625. 1670. 3325 (КВг).

УФ-спектр (АщахСНзОИ. нм): 268 (s 12500), 201 ( 15500) niviP-спектр (а СРзСООН). д:5Л6м,д. (9-Н. квартет. J 6 и 12 Гц. 1 Н). 6.76 м.д. (ароматич.. синглет, 2 Н),1

П р и м е р 2, 2.3-Дигидрокси-16-метил0-г6мс -8-азагона-1,3, 5 (10), 13-тетраен-12. 17а-дион(Т|),

Смесь 1,10 г (6,7 моль) 3.4-дйгидроизохинолин-6.7-диола и 1.20 г (7,1 моль) 5-метил-2-ацетилциклогексан-1,3-диона в 30 мл этилового сприта нагревают при кипячении в течение 20 ч. Выпавшие после Охлаждения реакционной смеси кристаллы отфильтровывают и кристаллизуют из этилового спирта. Получают 1,50 г (71,0%), 2,3дигидрокси-16-метил-0-гомо-8-азагрна-1,3 ,5 (10), 13-тетраен-12,17а-диона с т.пл. 168°С.

Найдено, %: С 69, 21; Н 6,43; N 4,23.

CieHisNO/i

Вычислено, %; С68,99; Н 6,11; N 4,47.

ИК-спектр (VCMO: 1515, 1585, 1610, 1625. 1670. 3370 (КВг).

УФ-спектр (Атах СНзОН, нМ): 268, ( 12500), 301 ( 15500). ПМР-спектр (СРзСООН). (5; 1,28 м.д. (16-СНз, дублет, J 6 Гц, 3 Н), 5,18 м,д. (9-Н, квартет, J 6 и 12 Гц. 1 Н), 6,74 М.Д. (ароматич., 2Н).

Примёрз. 2,3-Дигидрокси-16,16-диметил-0-гомо-8-азагона-1.3,5(10). 13-тбтраен-12,17а-дион(И1).

Смесь 0,60 г (3,7 ммоль) 3,4-д1Лгидроизохинолин-6,7-диола и 0,67 г (3.7 ммоль) 5,5диметил-2-ацетилциклогексан-1,3-диана в 20 мл этилового спирта нагревают при кипячении в течений 12 ч. Выпавшие fiocne охлаждения реакционной смеси кристаллы отфильтровывают и кристаллизуют из метилового спирта. Получают 0,60 г (49.8%) 2.3дигидрокси-Т 6,16-диметил-0-гомо-8-азаго на-1,3,5(10), 13-teтpaeн-12,17a-дйoнacт.пл. 272-273 С.,

Найдено, %: С 69.86; Н 6.57; N 4.26.

Ci9H2iNO4-...

Вычислено, %; С 69.71; Н 6,47; N 4,28.

14К-спектр (V 1515. 16001. 1610. 165, 1670. ЗЗВО (КВг), .

УФ-спектр (Дтзх СНзОН. нм); 268 (е 13200). 303 (е 17000).

ПМР-спектр (в СРзООИ). 1.26 и 1.29 м,д, (16-(СНз)2, синглеты. 6 Н), 2.76 м.д. (15-Н2. синглет. 2 Н), 3,00 м.д. (17-Н2. синглет. 2 Н). 5.32 м.д. (9-Н, квартет. J 6 и 12 Гц, 1 Н). 6,94 м.д. (ароматич., 2 Н). 5

П р и м е р 4. 2,3-Диметокси-0-гомо-8йзагона-1.3.5(10). 13-тетраен-12 i17а-дион

(IV).

Смесь 4.78 г (25 ммоль) 6,7-диметокси3.4-дигидроизохинолкна и 3.85 г (25 ммоль) 2-ацеШлциклогексаи-1.3-диона в 25 мл абсолютного этилового спирта нагревают при кипячении в течение 3 ч. Выпавшие после охлаждения реакционной смеси кристаллЪ) отфильтровывают-и кристаллизуют из метилового спирта. Получают 6,00 г (73.3%) 2.3диметокси-0-гомо-8-азагона-1.3.5(10). 13тетраен-12,17а-диона с т.пл. 233 235°С. Найдено. %; С 69,50; Н 6.47; N 4,34.

Cl9H2lNO4

Вычислено. %; С 69.71; Н 6.47; N 4.28.

ПК-спектры (V, см ); 1505, 1525, 1590. 1605, 1675 (КВг). УФ-спектр ( СНзОН нм); 269 ( 17000), 299 ( 17600). П мр-спектр (в СРзСООН), 6: 4.00 М.Д. (2.)2. синглет, 6 Н), 5.40 м.д. (9-Н, квартет, J4 и 14 Гц, 1 Н), 6.96 и 6.92 м.д. (ароматич.. 2 Н).

В опытах на белых крысах и мышах установлено, что полученные новые производные D-roMo-8-азагонана (1-1V) являются биологически активными веществами, обладают противовоспалительной, мембраностабилизирующей. антикоакуляционной активностью и существенно отличаются от веществ кортизоноподобного действия и нестероидных противовоспалительных средств. Наиболее выраженной противовоспалительной активностью обладают соединения (1) и ,(IV), которые на моделях ожогового и агарового воспаления по активности превосходят гидрокортизон и ацетилсалициловую кислоту или равны активности последней (на агаровой модели).

Соединения (I-IV) обладают низкой токсичностью для белых мышей при однократном введении. Максимально переносимой дозой соединений (1) и (11) является 4.5-5 г/кг. Соединение (И) более токсично и переносимая доза составляет 2,5 г/кг, а ЛДбо 3.5 г/кг. При введении соединения (tV) в дозе 3,4-5 г/кг гибель животных не наступает, а ЛД50 составляет около 4,5-5 г/кг.

Соединения (I) и (IV) и производные, полученные на их основании, могут иметь значение как новые биологически активные вещества для регуляции воспалительного процесса, который лежит в основе большого числа заболеваний самого различного происхождения.

(56) Ахрем А.А.. Моисеенков A.M.. Криворучко В.А.. Лахвич Ф.А.. Поселенов А.И., Подход к синтезу 8-азастероидов. Сообщение 1. Синтез и некоторые свойства бёнзо (а) циклоалкана (f) хинолизинов. Изв. АН СССР сер. хим.. (1972), 2078.

M.von Strandtroan, M.P.Cohen, I.Shavel. tr. A new Generat Synthesis of Benzo(a)gutnolizines, Dibenzo(a,gu noHzines and Related Compouds. 1. Org. Chem. 31, 797 (1966).

Машковский М.Д.. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1977, ч.1. с.176, 571. Формула изобретения Производные 0-гоно -8эагонан8 общей формулы i где RI - ОН, R3 - R4 - Н (I)i Ri-R2-OH.R3-CH3.R4-H{M)i Я1-Ш«ОН.Яз-Я4-СНз(И1) Ri - llz - СНз. О, R3 - R4 - Н (lY). Ьбя$да|Ьи(иё П|)Ьти{вбв6спалиГельной, мём 6р;ай(й:та0И|1Йзиру10щёй и аитикоагуляци-; Онной aicfrtiWcicTbio.