Способ получения бициклических лактолметил-эфиров в виде их эпимеров Советский патент 1980 года по МПК C07D307/935 A61K31/5575 A61P7/02 A61P35/00 C07C405/00 

1

Изобретение относится к сйособу получения новых бициклических лактометилэфиров общей формулы 1

ОСКз

в виде их эпимёров, где R - водород, низший алканоил или п-фенилбензоильная группа, об, ладающая ценными фармакологическими свойствами.

Использование известного метода получения простых эфиров формулы 1 позволяет получать новые эпимерные производные аналогов простагландйонов, обладающих фармакологическими свойствами CiJ,

Цель изобретения - расширение ассортимента производных аналогов простагландинов, обладаклдих ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается предлагаемЕДМ способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы II

ОН

.-1

10

RO

ОН

где R имеет вьияеуказанные значения,

5 подвергают взаимодействию с метанолом в присутствии кислотного катализатора, желательно соляной кислоты или Флорида бора, полученные эпимерные ацетали разделяют с помощью хроматографии и/или фракционированной кристаллизации и/или в случае необходимости гидролизуют или алкоголизуют группу сложного эфира с последующим выделением целевых

25 продуктов известными методами.

Найдено, что соединения общей формулы I дают ценный биологический эффект, например антиагрегационное и антиопухояевое действие. Соединения

30 -В концентрации 100 мг/мл тормозят или уменьшают агрегацию тромбоцитов у человека, вызываемую различными реактивами, например аденозиндифосфатом или арахидонрвой кислотой. Эффект особенно выгоден из-за селетивного .характера действия, тормозящего агрегацию тромбоцитов. В данной концентрации не наблюдаютсяникакие побочные действия (дейст вия на стенки сосудов или на сокращение гладких глшпц). Исследование действия, тормозяще го агрегацию. Опыты проводились на человеческо плазме, богатой тромбоцитами. 1 in плазмы исШлтывался с помощью модифи цированного агрегометра Борна. . 1,Агрегацию контрольногообразц вызывают посредством 1x10 моль аДе нозййдифосфата (АДТ). 2.79 моль (20 мк гмд)(-)-2,3,ЗаД ба6-третрагидро-2с15с -дигидрокси-4 8 (38 -гидppкcиoкт-l-тpaнc-eнил)-циклo пeнтaнo ь фурана (соедйнёния общей формулы 1, где R - водород) растворяют й.солянЬкислом буферном слёе трир1 симетиламинометана. (рН 7,5, .0,б5М); вызывается 100%-ное торможение. - То же соединение вызывает 38%-ное торможение в концентрации 39 мк моль/м Соединение формулы 1, где R-водород, показано по агрегометру Борна 100%-ное торможение агрегации тромбоцитов, вызванной 90 мк/моль арахидоновой кислоты, при концентрации 23,0 мг/мл а на ввделенных органжзг оно показЕЛвает активность только на ДН6 ж&пудка п)й концентрации 10 мкг/ Против PD6H оно имеет ту же активность, что и субстрат, показывающий подавление на 28%. Исследование действия, тормозгпцего опухоли. Соединения общей формулы 1 обнару живают поразительное действие на рост клеток опухолей. . .Биологический эффект .исследовапс н-а ге пат оме Новикова или клетках асцитной саркомы Иошида in vitro таким образом, что тормозится синтез DNA клеток опухоли и измерялось торможение путем включения меченного тритием тимидина. Клетки опухоли брались у животных на б-и и 3-Й дни после прививки опухоли и иикубировались .30 минс помощью раствора соединения в концентрации 10-100 мкг/мл и 60 мин с помощью меченого тритем т дадина в качестве предшественника Синтез ОМА тормозился каждым соединён йём в 20-70% уже при минимальной концентрации 10 г/мл. Торможение роста опухолей испытывалось на асцитной карциноме Эрлиха in у 1vo.Опухоль прививалась мыщам внутрь брюшины в количестве 5 млн клёток. Лечение начиналось через 24 ч после прививки и повторялось ежедневно в течение 8 дней дозами по 1,2 и 4 мг/кг (внутрь брюшины). Каждое опытное соединение дало удлинение жизни на 150-200%. П р и м е р 1. (-)-2,3,ЗаВ,6аВ-третрагидро-2-экз.о- и эндометокси-5ос-(п-фенилбензоилокси) -48- (30-гидроксиокт-1-транс-ейил) -циклопентаноСь1фуран. В снабженную мешалкой колбу 500 мл вводят 22,6 г (50 ммоль)(-)-2,3,3а8, 6а8-тетрагидро-2-гидро1 си-5с1(- (п-фенилбенз оилокси)-4 В-(3 В-гидрокйиокт-1-енил)-циклопентано ьЗ фурана и до,бавлутют 20,3 мл (5 моль) безводного метаннола. Смесь перемешивают, при комнатной температуре до тех пор, пока не произойдет полное растворение. Когда вещество растворится, для начала реакций добавляют 0,5 мл (5 ммоль) концентрированного раствора соляной кислоты. Реакция протекает в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют 0,84 г (10 ммоль) бикарбоната натрия и несколько капель воды и производят сгущение в вaкyy e. Оставшееся масло хроматографируют на силикагельной колонне (ИЗО г силикагеля) и вымывают смесью 9:1 изопропилового эфира и э.тилацетата. Отдельные фракции а.нализируют во время хроматографии на колонке : посредством тонкослойной хроматографии . В качестве элюента употребляют смесь 2:1 изопрОпилов.ого эфира и амилацетата. Вьщеление производят с помощью фосфорномолибденовой кислоты. Первым вымывается зкзоэпимер, а а затем эйдоэпимер. Эпимеры разделяют и концентрируют, Получают 14,4 г экзоэпимера (52%) и 7,8 г (33,6%) эндоэпимера. 14,4 г экзоэпимера растворяют при нагревании в 15 мл изопропилового эфира и медленно добавляют 60 мл петролейного эфира. Смесь кристаллизуют при . Кристаллы фильтруют, покрывают смесью петролейного эфира с изопропиловым эфиром и при температуре поМещения высыхают. Вес полученный белых игольчатых кристаллов составляет 13,2 г, т.пл. 75-76°С. Тонкослойная хроматография: выделение производят на тонкослойной пластине Ро уд ramm S i 1 , G./UV254 в смеси 2:1 изопропилового эфира и этилацетата} Rj 0,56, максимумы в инфракрасных лучах - при 3400, 2940, 2860, 1720, 1640, 1610, 1280, 1120, 1100, 1050, 750 см. Эндоэпимер является маслом. Тонкослойная хроматография R.p 0,45. При м е р 2. (-)-2,3,За0,6а8-Тетрагидро-2-оксо- и эндометокси-5аС- (п-фенилбензоилокси) -4В - (ЗЧ-гидрооксиокт-1-трас-енил)-циклопентано bj фуран. В снабженную мешалкой 50 мл-вую колбу помещают 2,-25 г (5 ) (,3, Зав, 6а8-тетрагидро-2- гидрокси-5е5 -(п-фенилбензоилокси)-4в- (ЗВ-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано Сь фурана. Добавляют еЩЭ. 20,3 мл безводного йетанола и перемешивают смесь ДО тех пор,пока не произойдет полное растворение,Добавляют еще 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированного раствора соляной кислоты. Реакция протекает при комнат ной температуре в течение 10-20 мин. Соляную кислоту нейтрализуют посредством 0,084 (1 ммоль) бикарбоната натрия и удаляют растворитель в вакууме. Сырой продукт очища:ют, разделяют экзо- и зндоэпимеры на 680 г силикагёльной. колонны посредством хроматографии, а в качестве элюента применяют смесь 9:1 изопропилогвого эфира и этилацетата.

Полученный экзоэпимер является маслом. Выход 1,35 г (58%). Выделяют с помощью тонкослойной хроматеграфии на пластине D, СЛег 11 gplatten Kieselgel в смеси 9:1 изопропилового эфира и этилацетата,. R 0,53. Средство выделения фосфорномолибденовая кислота.

Полученный эндоэпимер является маслом. Выход 0,8 г (34,5%). Тонко-слойная хроматография дает при условиях, указанных для экзоэпимера, R 0,425.

Пример 3. (-)-2,3,3aR,6aS-Тетрагидро-2-экзо- и эндометокси-5о1.-гидрокси-4В- (ЗЗ-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано tb фуран.

В 250 мл-вую колбу вводят 5,4 г (20 ммоль) (-)-2,3,ЗаВ, баВ-тетрагидро-2,5о -дигидрокси-4В-(ЗВ-гиДроксокт-1-транс-енил) -циклопентано bj фурана. Добавляют еще 81 мл (2 ммоль) безводного метанола. После растворения добавляют для начала реакции еще 0,2 мл (2 ммоль) концентрированной соляной кислоты, и реакция про екает с помощью тонкослойной г роматографии. (Элюент этилацетат, трнкойлой.ная пластина Pol уд г amm S i 1. 6. средство выделения фосфорномолибдено вая кислота). Исходное вещество дает пятно при R{ 0,25, конечный , продукт Дает пятно при Rf 0,5. Продукт имеет лишь одно пятно, так как экзо- и эндоэпимеры по атому углерода 2 не разделены. Реакционную смесь нейтрализуют посредством 0,43 г (4 ммоль) бикарбоната натрия в присутствии нескольких ка;пель воды, после чего избыточный метанол дистиллируют :в вакууме. Оставшееся маело хроматографируют на диликагельной колонне (135 г) и вымывают с помощью этилацетата в качестве элюента. Получают 5,2 г густого масла (92%), Масло подвергают газовой хроматографии, и в смеси подтверждается отношение экзо- и эндоэпимеров 7:3.

Полученные 5,2 г масла растворяют в 11 МП изопропйлового эфира, добавляют 65 мл петролейного эфира и кристаллизуют смесьпри 0°С. Получают белые кристаллы в виде игл (2,5 г), т. пл. 60-б1с. Полученный продукт является чистым экзоэпимером. .

Пример .4. (-)-2,3,3а8,6а0-Тетрагидро-2 -экзометокси-5с -гидрокси-48-(ЗВ-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано э фуран.

В 100 мп-вую колбу вводят 9,3 г (20 ммоль) (-)-2,3,ЗаВ, баВ-тетрагидро-2-экзометокси-5о6-(п-фенилбензоилокси)-4В-(3В-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано Ь}фурана, добав.ляют 64 МП безводного метанола и 4,15 г кальцинированного карбоната калия. Температуру реакционной смеси вьвдерживают при интенсивном перемешивании на уровне . Реакция протекает с помощью тонкослойной хроматграфии на пластине Polygramm S;. G./UVjg, причем в качестве э.иоанта применяют смесь 2:1 изопропйлового эфира и этилацетата. Средство выделения фосфорномолибденовая кислота. Исходное вещество обнаруживает R 0,56, а конечный продукт RjO.15 и метиловый эфир п-фенилбензойной кислоты появляется в зоне растворителя. По окончании реакции смесь охлаждают до , фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме и хроматографируют полученное масло в смеси 2:1 изопропйлового эфира и этилацетата на силикагёльной колонне (93 г силикагеля). Хроматографи&ованный продукт сразу кристаллизуют. Выход

5,5 г (97%). Продукт перекристаллизовывают из 28 мп изопропйлового эфира и петролейного эфира. Получают белые игольчатые кристаллы (5,1 г), т.пл. 60-61°С.

П р и м е р 5. (-)-2,3,3,а8, баВ-Тетрагидро-2-экдометокси-5о(-гидрокси-4В-(35-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано Ь фуран.

Работу проводят по примеру 4. В качестве исходного вещества применяют (-)-2,3,За6, баВ-тетрагидро-2-эндометокси-5о - (п-фенилбензоилокои)-43-(Зв-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентаноl bjфуран. R исходного вещества 0,40 при указанных в примере условиях, Rr продукта 0,15. После хроматографии получают 5,3 г (93%) бесцветного густого масла. Продукт после газовой хроматографии и анализа на ядерно-магнитный рёэойанс оказывается стерически едишм. .

Пример 6. (-)-2,3,ЗаВ, баЗ1-ТетрагидрО-2-Метокси-5оС-гидрокси-48-(ЗВ-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано 00

Работу проводят по примеру 3, но в качестве исходного вещества употребляют эпимер, содержащий гидроксигруппу в положении группы а.плила с конфигурацией . Rp на Polygramm Sll. G./UVjig (этилацетат) в фосфор нрмолибденовой кислоте составляет 0/18г а Rjg продукта 0,40. Экзо- и эндоэпимеры по атому углерода 2 не разлел:еиы, как IB примере 3, но их присутствие можно доказать газовой хроматографией. Получают бесцветное густое мабло. После хроматографии в ход составляет 5/iB г (94%). Формула изобретения i. Способ получ:ёнйя бицйклическйх лактолметилэфиров общей формулы . JB виде их эпимеров, . где R - водород, низший алканоил ил п-фенилбёнэойльная груйпа. (Отличающийся тем, что, соединение общей формулы II . - . . где R имеет вышеуказанные .значения, подвергают взаимодействию с метанолом в присутствии кислотного катализатора, полученные эпимерные ацетали ; разделяют, с йомсидью хроматографии и/или фракционированной кристаллизации и/или в случае необходимости гидролйзуюЗ или алкоголизуют группу сложного эфира с роследуюсцим выделением целевых продуктов. 2. Способ по п.1, отличающ и и с я тем, что алкрголиз проводят с помощью карбоната калия б ме- таноле. Источники информации, . . принятые .во внимание при экспертизе 1. П.Каррер. Курс органической химии. Л., I960, с. 149. .