Способ заключается динения общей формулы . . lCHj,)nгде R , R , R. , R , A и n имеют зьдиеуказанныезначения,
ацилируютсоединением общей формулы
Hat - СО - R
где На - .хлор или бром;
R „ имеют вышеуказанные значе ния.
Соединения формулы Тмогут быть выделены из реакционной смеси и очищены традиционным способом. Такие вещества в виде свободного основания могут быть превращены в соль присоединения кислоты обычным способом или наоборот.
Соединения формулы I и их соли обладают интересной фармакологической активностью особенно анти-гипертонзивной активностью и поэтому могут использоваться в качестве медикаментов .
Пример. М-Бензоил-М (3-индолил)-пропил -N-метил-1,3-диаминопропан.
Раствор 10,1 г хлористого бензоила в 15 мл безводного хлористого метилена, добавляют по каплям при перемешивании в течение 15 мин, при к раствору 14,5 г N - З - ( 3-индолил) -гпропил-М-метил-1,3-диаминопропана в 150 мл безводного пиридина и красноватый прозрачный раствор перемешивают в течение 2 ч при . Полученную реакционную смесь разделяют на 2 и , раствор карбоната натрия и хлористый метилен, затем органическую фазу промывают, сушат и выпаривают. Хроматографической очисткой смолистого продукта на окиси алюминия с использованием хлористого метилена,, содержашего 0,1-0,3% метанола, получают названное соединение . Нафталин-2-сульфонатдигидрат, полученный традиционными способами после перекристаллизации из системы метанол-(вода)-этилацетат (1:1,1) , имеет т. пл. 73-74°С.
Исходное соединение получают следующим образом.
А. Смесь 57 г трифторуксусной киС1},оты и 105 г трифторуксусного ангидрида в 400 мл безводного ацетонитри ла по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 95,1 г3-(3-индолил)-пропионовой кислоты в 500 мл безводного ацетонитрила п перемешивание пр продолжают в течение 30 мин. При хорошем охлаждении от -20 до -15°С, добавляют 500 мл безводного пиридина и затем быстро добавляют 238 мл 4,2 н , раствора безводного метиламина в ацетонитриле. Полученную смесь нагревают при перемешивании при 0°С в течение 15 мин и выдерживают при в течение 3 ч. После обработки получают 3-(3-индолил)-N-метилпропионамид (т.пл.97-98°С после перекристаллизации из системы хлористый метилен-этилацетата).
Б. Раствор 60,6 г 3-(3-индолил)-N-метилпропионамида в 500 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям при 25°С в течение 15 мин в атмосфере азота и суспензии 34,2 г литий а.чюминий гидрида в 300 мл безводного тетраги;1рофурана и полученну смесь выдерживают в течение 3 ч при 66°С. После обработкиполучают N-метил-З-(3-индолил)-пропиламин (т.пл. 81-82С после перекристаллизации из системы хлористый метилен-этилацетат) .
В. Смесь 37,6 г N-метил-3-(3-индолил ) -пропиламина и 21,2 г акрилонитрила в 65 мл безводного 1,2-димето-. ксиэтана, нагревают при перемешивании при 60°С в течение 2 1/2 ч.После обработки получают N-(2-цианоэтил N-метил-З-(3-индолил)-пропиламина (т.пл, 48-49°С после перекристаллизации из изопропилового эфира).
Г. 36,2 г N-(2-цианоэтил)-N-метил-3-(3-индолил)-пропиламина гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 20 г никеля Ренея в 400 мл диоксана в 400 мл 10%-ного аммиачного раствора. После обработки получают (3-индолил) -пропил N -метил - 1 , 3-диами но-пропан; т. пл. нейтрального фумарата 180-181°С (разложение) .после перекристаллизации из этанола.
Аналогично способом из соответствующих соединений формулы П могут быть получены следующие соединения формулы Т, в котором X представляет собой -со-.
Результаты исследований представлены в табл. 1 и 2.
Таблица
Продолжение табл.1
Продолжение та6л.1
Примечание.
1) Нафталин-2-сульфонат.
2),
Кислы оксалат.
3) 4) 5)
Бис(основание)-нафталин-1,5-дисульфонат,
Дигидробромид.
Дигидрохлорид 1/2 ..
6)
Первичный кислый фосфат
7) 8) 9) Моногидрат.
Бис(основание)-сульфат, Бис(основание)-фумарат.
10)
Разложение,
Кислый Лумарат
Таблица 2
римечание:
1) 2) 3)
Нафталин-2-сульфонат
Гидрохлорид
Разложение Пример 2.N-Фенилкарбамаил-N- 2-(З-индолил)-этилД-м-метил-1,3-диаминопропан. 3 мл фенилизоцианата по каплям добавляют при и при перемешивании к раствору г (3-индолил)-этил -Н-метил-1,3-диаминопропана в 25 мл безводного диметилформамида. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре 1015 с и выпаривают. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматографируют на силикагеле с помощью хлористого метилена, содержащего 6-10% метанола с образованием соединения (т.пл.кис лого малеата 153-155С с раэложеиием после перекристаллизации из системы спирт-ацетон). Исходное вещество может быть получено следующим образом. А. По реакции 3-(2-метиламино)-этилиндола с акрилонитрилом в средиметоксиэтане с образованием Ч-(2-циаиоэтил)-М-метил-2-(3-индолил)-этиламина, который далее может быт использован непосредствеиио. Б. Восстановлением Ы-(2-цианоэтила)-М-метил-2-(3-индолил)-этиламина на никеле Ренея с образование N- 2-(3-индолил)-этил -К-метил-1,3-диаминопропана (т.пл. фумарата 153 154С). ПримерЗ. Из соответствугоади 3- ( пиперидил-4-аминоал кил) -индолов могут быть получены способом аналогичным описанному в примере 1, соеди нения общей формулы / (CHj n-ir- -CO-Rj
Продолзгение табл.2 рмула изобретения получения производных инй формулы V J (СК)„-К-А-1 -СО-Кз редставляет собой 1,4-цикогексилиден или триметилеи, замещенный алкилом водород или алкил или А совместно с R и атомом азота, с которым связан радикал R , образуют 4-пиперидиловый радикал} водород или алкил алкил или диалкиламино , фениламиногруппа, фенильное кольцо которой может быть незамещенным или МОНО-, ди- или тризамещенным галогеном,алкилом Ц-С 4 алкокси- или диалкиламиногруппой C -C jфенил или бензил, фенильные кольца которых могут быть незамещенными или МОНО-, ди- или тризамещенными независимо друг от друга галогеном, окси-, алкил-, алкокси- или ди« лкиламинооксигруппой 2 , или 4-пирндилметил, или ajxjMaматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и иногда дополнительно содер7 жащий еще один или два атома азота; водород, хлор, бром или алкил f -р -4 -4водород, алкил-, алкоксиили алкилтиогруппа 2 или 3,
или их солей, отличающий- ч я тем, что соединения общей формулы
RI i -{скг}п-31-А-1Ш
Я4
где R.Rj,. 4- имеют выиеуказэнные значения ацилируют соединением общей формулы
Hat -Со - R-3 ,
где Нар - хлор или бром ;
R - имеет вышеуказанные значения,
и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей .
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
