Способ получения производных азетидинона Советский патент 1981 года по МПК C07D205/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДШЛХ АЗЕТИДИНОНА

Изобретение относится к способ получения производных азетидинона используе1 1х в ка естве промежуто ных соединений при синтезе биоло чески активных соединений. Известен ряд соединений азетид нона, имею1ц:1х другую структуру и фигурацию Cl Цель изобретения - получение н вых соединений, являющихся промеж точными продуктами для получения биологически активных соединений Производные азетидинона предст лены формулами OCHjRg ВЫСОКИ сн-с RjCOHH OCHiRz r с c где R - фенил, фенилтио или феноксиметил;9. - винил, эти НИЛ, галоидэтинил или остаток формулы-t-С.j-2, . . .где Y - кислород, метилен или метоксикарбонилметилен, Z - ёщетокси или 1-метилтетра13ол-5-ил-тио;R. - фенилметокси, дифенилметокси или третбутилокси. Предпочтительными соединениями являются i -(2-оксоазетидин-1-ил)-о1-изопропенилацетат(1а) ио,-(2-оксо-азетидин-1-ил)-А-изопропилиденацетат(1б), которые оба имеют замещенную амидную группу (R CONH-) в положении 3 в R конфигурации и замещенную алкоксигруппу (RjCHf O-) в положении 4 в R конфигурации. Кроме того, любая группа в aMtraной группе в положении 6 или 7 природных или синтетических пенициллинов или цефалоспоринов может быть представлена в качестве группы R,CO соединений 1а и 16, и любая ацильная боковая цепочка, используемая в синтезе антибиотиков, также применима в предлагаемом способе. Группа R широко варьируется в таких пределах.

когда это не оказывает вредного влияния на протекание реакции, поскольку удаление или введение группы на любой стадии синтеза не является обязательным для получения конечного продукта 1-оксалетиацефалоспоринов.

Р

%

//

N-CH-C

сн COR

3

На

/.CN

N 0 /

/ lo H

где R. имеют вьшеукаэанные знчения, в присутствии трехфтористого бора или трифторметансульфокислоты при 0 40с,с последующей, если необходимо, изомеризацией соединения общей Га в соединение общей формулы i-б в среде метиленхлорида в присутствии триэтиламина в течение от 1 мин до 5ч.

Согласно известного способа оксазолиновый азот и оксазолиновый кис.лород находятся в В-положении азетидинового кольца, т.е. в положении, обратном тому, которое имеется в исходных соединениях общей формулы Па и if б, и используется метанол вме то специально замещенных спиртов общей формулы III в предлагаемом способе. По этой причине селективно образуется 6-cirводород вместо 6 |3-водорода в известном способе. Водород в положении Gd. является неотъемлемой

IV

тде R и Rn указанные, вьме

значения.,

Другое исходное соединение формул 1Гб легко получают посредством взаимодействия изомера с двойной связью и органического основания, например алкиламин, аралкиламин или неорганического основания, например 1идроокиси щелочных металлов, при 0-70 С в инертном растворителе.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения производных .азетидинЬна общих .формул Та или 1б соединение общих формул il а. или Мб подвергают взаимодействию со

RjCHjOH

спиртом общей формулы III

/OCHiR

CORj

Iq

ИЛИ

RiCONH

OCHiR

r

N-CSC- S co.

Г6Г

частью эффективного 1-оксадетиацефалспорина. Кроме того, структура соединения 16 удобна для циклизс1ции с образованием 1-оксадетиацефалоспоринов

Реакция может быть осуществлена при 0-40С, предпочтительяо при комнатной температуре, в присутствии растворителя - хлористого метилена или без него.

По завершении реакции полученное соединение может быть выделено и очищено с использованием обЕлчных методов: экстракция, промывка водой, сушка, концентрирование, хроматографическое разделение и т.п.

Соединение формулы II а получайт путем нагрева б-эпи-пенициллин-1-оксида общей формулы IV при 70-130° предпочтительно в присутствии десульфируняцего агента, например триарилфосфина, триалкилфосфина и триал кил фосфит а,

Ry

X

ко

СН,

,L N-CH-C

у/

X

CHj,

COR

i

ia

Кроме того, соединение 1а полученное предлагаемым способом, также превращают в соединение 1б аналогичным образом. Так, соединение Га обрабатывают органическим, например алкиламин или аралкиламин, или неорганическим, например гидроокись или карбонат щелочного металла, основаниями в инертном растворителе. При О-70®С реакция завершается в течение от 1 мин до 5 ч. Указанный рартворитель представляет собой спи и другие органические растворители, пригодные для взаимодействия соедин ния Па или Мб с соединением И1 . Соединение 16 используют для пол чения 1-оксадетиацефалоспоринов. А именно, соединение 1б гидратируют, окисляют с отщеплением боковой цепочки в положении 1 кольца азетидин на, затем восстанавливают, галогени руют по оксигруппе заместителя в по ложении 1 и подвергают взаимодейств с трифенилфосфином с образованием соединения-Виттига. Полученное таким образом соединение Виттига цикл зируют с образованием целевого 1-оксалетиацефалоспорина. Предлагаемой способ позволяет по лучать 1-оксадетиацефалоспорины с большей селективностью и с высоким выходом.. При мер 1. Дифе НИЛ метил-el-4(К)-пропаргилокси-3(К)-фенилацетамидо-2-оксо-азетидин-1-ил- -изопро пилиденацетат. К раствору Дифенилметил-о1-(1К,5$ -бензил-(7-оксо-4-окса-2,6-диазабииикло)-3,2 ,0-(гепт-2-еи-6-ил)-61-изо пропилидеиацетата (54 г) в сухом пропаргиловом спирте (50 мл) добавляют эфират трехфтористого бора (2 мл). В процессе прослеживания течения реакции методом тонкослойной хроматографии к смеси добавляют дополнительное количество эфирата трех фтористого бора (общее количество 3,5 мл). После исчезновения исходного вещества реакционную смесь выпив ют в смесь этилацетата (400 мл) и воды (400 мл) с добавлением кусочков льда,перемешивают и нейтрализуют вод ным раствором бикарбоната натрия (2 г): Органический слой отделяют и водный слой прО1 ывают этилси1етатом,- (200 мп). Объединенный органический слой и промывочный этилацетатный раствор высушивают над сульфатом нат рия и выпаривёиот насухо, получают 50,5 г продукта. Последний разделяют на хроматографической колонке с силйкагелем, деактивированным 10% воды (500 г) и злюируют смесью бензола и этилацетата (19:1+4:1). Остаток из элюата смешивают с эфиром (50 мп)и получают кристаллы в виде осадка. Кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из этилацетата, получая заданное соединение (20 г), т.пл. 123,2-124,0С, 55,7+1,0 (хлороформ, с 1,007). Строение .полученного соединения подтверждено методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. П р и м е р 2. aj Дифенил- 1-4 (R)- (3-бромпропаргилокси J-3 (Л)-бензоилг: амино-2-оксо-азетидин-1-ил-о1-изопропенилацетат.. При нагревании растворяют дифенилметил-А-(1К, 55)-3-фенил-7-оксо-4-окса-2,6-диазабицикло-(3,2,0)-гепт-2-ен-Б-ил-А-изопропенилацетат(136 мг) в 3-бромпропаргиловом спирте (61 мкл). К раствору добавляют Зфират трехфтористого бора (2 мкл). Смесь перемешивают в течение 45 мну при комнатно-1 температуре и затем выдерживгиот при в течение лвух дней. Применяют методику выделения как в примере 1 и получают нужное, соединение (180 мг).Строение подтверждено методами ИК-.и ЯМР-спектроскопии. б) Дифенилметил-с1-4 (R)-(3-бромпропаргилокси)-3(R)-бензоиламино-2-оксо-азетидин-1-ил- -изопропилиденацетат. Указанный выие продукт (180 мг) растворяют в хлористом метилене (0,5 мл) и, кроме того, добавляют триэтиламии (41 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. растворитель удаляют выпариванием с образованием пористого остатка. При перекристаллизации из смеси пентена и эфира получают порошок заданного соединения (160 мг) . Строение подтверждено данныкш ИКи ЯМР-спектроскопии. Выход 90,8%. Примеры 3-15. Проводят аналогично примеру 1. Результаты сведены в таблицу. Строение подтверждено данными ИК- и ЯНР-спектроскопии. Формула изобретения Способ получения производных тидинона общих формул 1а или 1б ( CORj .OCHiRj оb«j CNj I где R - означает фенил, фенилме или феиоксиметил; Rj - винил, этинил, галоидэт или остаток формулы-с-CH -iгде V означает кислс од метилен и метоксикарбон метилен, а 2 - ацетокси 1-метилтетразол-5-ил-ти RJ - фенилметокси, дифенилме или третбутилокси. отличающийся тем, что, соединение общих формул II а или IIб П 9 W. или j-i-CH-C / 0 С I СН, СОВз / где ftf и RJ имеют вьшеуказаниые значения, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы Ml , где R имеет вышеуказанные значения, в присутствии трехфтористого бора или трифторметаисульфокислоты 0-40с с последующей, если необходимо, изомеризацией соединения оОик&Л формулы Ja в соединение общей формулы 16 в среде метиленхлсфида в присутствии триэтиламина в течение от 1 млн до 5 ч. Источники информации, принятые во внимание Нри экспертизе 1. Corbett D.E. and Stoodley R.J. Studies rebated to .us - J. Chen. Soc. Perkin Trans, 1974, Part I, 1, p. 185-188 (прототип).