Способ получения 7-азабензимидазо-лОВ или иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к способу получения новых 7-аэабенэимидаэолов формулы /Х)-ОН/ А- где R атом водорода; Rj - алканоильный остаток атомами углерода, или группа представляет собой диалкиламиногруппу с алкильными радикалами, содержащими от 1 до ,4 атомов углерода, или морфолиновый остаток; Rg Обозначает атом хлора, мбНЭаЛ.киламиногруппу с алкильными радикала ми , содержащим от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногруппу с алкильными ргадикалами,содержащими от 1 до 4 ато мов углерода, алкилмеркаптогруппу с 1-4 атомами углерода или гшкоксиль ный остаток с 1-6 атомами углерода; А представляет собой алкиленовый остаток с 2-4 атомами углерода или их солей. Известно образование имидазольного цикла взаимодействием диаминов с производными кислот fl. с 2-4 NR;, Цель изобретения - синтез новых .соединений, обладающих биологическо активностью. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы (1), основанным на известной реакции и заключающимся в том, что соединение формулы ГГ™ ,0) % WH-A-lfRiRi , где R , Rj, Rj и А имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию конденсации -с соединением формулы ХУС о;(щ) Где X - атом галогена; Y представляет собой алкоксиль-. ный остаток с 1-4 атомами углерода, или X и У совместно означают имидазольный остаток . При применении исходного соединения формулы (ИД в которой X обозначает атом галогена, а У представляет собой алкоксильный остаток с 1-4 атомами углерода, сначала вьщеляют промежуточное соединение формулы УПЛ(О-aftf oKcu/ri Hb/u остаток .XI IfH-A-WRiKa ,(V в которой алкоксильный остаток содер жит от 1 до 4 атомов углерода, и полученное соединение подвергают цик лизации нагреванием при температуре от 150 до с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример 1.1- (2-Диэтиламиноэтил)-2-окси-б-хлор-7-аэабенэимидазол. Раствор80 г 2-(2-диэтиламнноэтил |амино)3-амино-б-хлорпиридина в 900 м диоксана при перемешивании смешиваю с 32 мл пиридина и 36,6 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 1 ч. Выделяющийся при этом продукт промывают водой и высушивают 2- (2-диэтиламиноэтиламино -З карбэтоксиамино-б-хлорпиридин (т.пл. 205-20б°С ) и затем при периодическом перемешивании расплавляют и вьщерживают 3 ч при 190-210°С;После охлаждения застывший расплав пере кристаллизовывают из метанола при добавке активированного угля и изопропанольного раствора НС1. Т.пл. гидрохлорида 252-254С, выход 52,8 г Получение исходного продукта. К смеси 250 г 2,6-дихлор-З-нитропиридина, 100 г карбоната калия и . 1,5 л этанола при перемешивании при комнатной температуре прикапывают 180 г N,N-диэтилэтилендиамина. При этом Тгемпература временно повышается до 40°С. Перемешивают в целом 2 ч, затем выпавший в осадок желтого цвета 2- (2-диэтиламиноэтиламиноJ-3-нитро-6-хлорпиридин отсасывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Т.пл. 52-53С, выход 234 г. 90 г этого нитросоединения затем при добавке 40 г никеля Ренея и 100 Г сульфата магния в 900 мл диоксана гидрируют при давлении 80 бар и температуре . По окончании восстановления раствор после гидрирования в атмосфе ре азота отделяют от катализатора. Таким образом полученный фильтрат можно использовать непосредственно введения во взаимодействие, с образованием бензимидазольного кольца. Пример 2. 1-(2-Ацетиламиноэтил )-2-окси-б-хлор-7-азабензимидазо Получают аналогично примеру 1 путем взаимодействия 9,9 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты с раствором после-гидрирования из 25,8 г 2-.(2-ацетиламиноэтиламино) -3-иитро-6-хлорпиридина. Выделившийся продукт, циклизуют путем плавления при 200-220 0 и продукт реакции перекристаллизуют из метанола при добавке активного угля. Выход 5,5 г, т.пл. 221-222 С. Пример 3.1- (2-Дизтиламиноэтил)-2-oкcи-б-мeтилaминo-7-пзaбeнзимидaзoл. 27 г 2-(Диэтиламиноэтиламино -3-нитро-6-метиламинопиридина аналогично примеру 1 гидрируютв диоксане и гидрированный раствор вводят во взаимодействие с 9,9 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, причем добавляют 13,8 мл триэтиламина. От реакционной смеси спустя 2 ч отсасывают триэтиламин-гидрохлорид, промывают диоксаном и фильтрат выпаривают .в вакууме. Остаток нагревают в атмосфере азота при 180°С. Спустя 8 ч циклизуют 90% вещества (тонкослойная хроматогра/.1ма) . Таким образом полученный продукт реакции хррматографируют на силикагеле (элюирующее средство: 95% хлороформа, 4% метанола, 1% водного аммиака). Зона колонны, которая содержит целевое вещество, вырезается, элюируется метанолом и элюат с.гущается. Из остатка .путем настаивания с этилацетатом получают 4 г чистого кристаллического вещества. Т.пл. 11б-118 с. Пример 4. 1-2-Диэтиламиноэтил С-2-гидрокси-б-изопропокси-7-азабензимидазол. 42,5 г (0,144 моль) 2-(диэтиламиноэтил)-З-нитро-6-изопропоксипиридина в 450 мл диоксана гидрируют с 20 г скелетного никелевого катализатора как в примере 1. Катализатор отфильтровывают, фи.пьтрат выпаривают в вакууме -и сироповидный остаток при перемешивании порциями смешивают с 30,4 г 1,1-карбонилдиимидазола. При этом температура постепенно .поднимается от 38 до 74с. После этого нагревают еще 20 мин на водяной бане. Смесь разбавляют водой и извлекают один раз 400 мл и один раз 200 мл хлороформа, органический слой промывают водой и высушивают. Хлороформенный раствор затем выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 250 мл эфира, добавляют избыток этанольной НС1 и затем .250 эфира. Выпадающее масло постепенно кристаллизуется. Перекристаллизовывают из 100 мл изопропанола. Выход 16 г, т.пл, 20б-207с. Пример 5. 1-(2-Диэтиламиноэтил -2-окси-б-метокси-7 азабензш шд азол. В фильтровйн;:ый гидрированный раствор, состоящий из 28 г 2-Сдиэтиламиноэтиламино)-3-нитро-б-метоксипиридина в 450 мл диоксана, 10 г скелетного никеля, прч. давлении 50 бар и температуре добавляют при перемешивании 11,25 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После 3 ч перемешивания полученное соединение отсасывают, нагревают при перемешивании ДО и выдерживают 1 ч при этой

температуре. Охлажденный плав перекристаллизовывают из пропанола. Выход 7,6 г, т.пл. 21б-217°С.

Пример 6. 1-(2-Диэтилгилиноэтил)-2-окси-6-этокси-7-азабензимидаэол.

Соединение получают аналогично примеру 5, исходя из 20 г 2-(диэтил аминоэтиламино)-3-нитро-6-этоксипиридина и 8 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Основание растворяют в ацетоне и путем добавки 30%-ного Ьаствора НС1 в этаноле получают гидрэхлорид, который выкристаллизовывавтся чистым. Выход 10 г, т.пл. гидро

хлорида 184-18бс.

Пример 7. 1-и-Диэтиламиноэтил)-2-окси-б-н-пропокси-7-азабензимидазол.

Соединение получают аналогично примеру 5 или 6, исходя из 36 г 2- (диэтиламиноэтиламино)-З-нитро-б-н-пропоксипиридина и 13,5 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Выход 24 г, т.пл. гидрохлорида 210212 С.

Пример 8. 1-(3-Диэтиламинопропил)-2-окси-6-хлор-7-азабензимидазол.

Получают аналогично -примеру 1 из 20 г 2-(З-диэтиламинопропиламино -З-амино-б-хлорпиридина и 9 мл этило вого эфира хлормуравьиной кислоты. Т.пл. гидрохлорида 203-205с, выход 14 г. . ..

Пример 9. 1-(2-Диэтилaминo|этил)-2-гидpoкcи-б-димeтилaминo-7-aзaбeнзимидaзoл .

В раствор 59 г 2- (2-диэтиламиноэтиламино -3-амино-б-диметила1минопиридина в 900 мл диоксана добавляют при перемешивании 22 мл пиридина и 27 мл этилового эфира хлормуравьиной кисдоты, перемешивают 1 ч, упаривают в вакууме и остаток нагревают 2 ч при . После охлаждения перекристаллизовывают из изЪпропанола с добавкой активированного угля. Получают продукт реакции в виде гидрохлориДа с Т.ПЛ. 1бб-169 С. Выход 10,5 г.

Получение исходного продукта.

В раствор 70 г 2-(2-диэтиламиноэтиламино)-З-нитро-6-хлорпиридина в 350 мл н-пропанола пропускают 67 г газообразного диметиламина. Через 2 ч раствор сгущают в вакууме и остаток от выпаривания восстанавливают в присутствии скелетного никеля, как описано в примере 1.

Пример 10. 1-(2-Диэтилaмииoэтил -2-гидpoкcи-6-мeтилмepкaптo-7aзaбeнзимидaзoл .

29 г 2-(2-диэтилaминoэтилaминo)-3-aминo-6-мeтилмepкaптo-7-aзaбeнзимидaзoлa (неочищенный продукт) смешивают с 25 г 1,1-карбонилдиимидазола и смесь при перемешивании нагревают до 130°С. Через 15 мин охлаждают и теплый плав смешивают с водой.

Выкристаллизовывающееся основание отсасывают. Из раствора основания в изопропаноле основание осаждают до- бавкой30%-ной изопропанольной НС1. Гидрохлорид перекристаллизовывают из /этанола. Выход 12 г, т.пл. гидрохло5 рйда 206-208 С. Получение исходного

ГМУГ продукта.

К 30 г 2-t2-диэтилaминoэтилaминo)3-нитpo-б-мeтилмepкaптoпиpидииaj 300 мл тетрагидрофурана добавляют

0 при перемешивании 23 г активированной алюминиевой стружки, причем темпера1тура поднимается до . После охлаждения перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре/ гидрооклсь ; .

5 алюминия отсасывают и фильтрат упаривают досуха в вакууме. .Полученный продукт может прямо перерабатываться далее.

Пример 11. 1-(2-Морфолиноэтил)-2-гидрокси-б-метокси-7-азабен0зимидазол.

18 г 2-морфолиноэтиламино-З-нитро-б-метоксипиридина гидрируют и перерабатывают .далее по примеру 11. Основание кристаллизуют и перекристал5лизовывают из этанола. Из раствора основания в ацетоне добавлением 20%ной этанольной HCl получают гидрохлорид. Выход 5 г, т.пл. 242-244 0.

Пример 12. 1-(2-Диэтиламино0этил)-2,б-дигидрокси-7-азабензимидазол.

10г 1-(2-диэтилaминoэтил)-2-Гидpoкcи-б-мeтoкcи-7-aзaбeнзимидaзoлa

5

в 100 мл 48%-:ной бромистоводородной кислоты кипятят 5 ч с обратным холодильником и раствор упаривают в ва- кууме. Остаток смешивают с изопропанолом, отсасывают и упаривают в ва0кууме и затем еще два раза перекристаллизовывают из этанола с добавкой активированного угля. Выход 5 г, т.пл. 208-210°С.

Пример 13. 1-{2-Аминоэтил)-2-гидрокси-б-хлор-7-азабензимид5азол.

11г 1-(2-ацетиламиноэтил )-2-гидрокси-б-хлор-7-азабензимидазола перемешивают с 40 мл концентрированной соляной кислоты при 80°С и заOтем оставляют стоять ночь при . Выкристаллизовавшееся вещество перекристаллизовывают из метанола. Выход 5 г, т.пл. 310-312°с.

5

Пример 14. 1-(2-М-метиламиноэтил)-2-гидрокси-б хлор-7-азабензимидазол.

5,2 г 1-(2-Н-ацетил-К(-метиламиноэтил)-2-гидрокси-б-хлор-7-азабензимидазола в 20 мл концентрированной

0 соляной кислоты нагревают 90 мин при 90 С. После охлаждения выпавшее вещество отсасывают и промывают метанолом. Выход 2,4 г, т.пл. гидрохлори.ла 344-34б°С.

5 Пример 15. 1-(2-М-ацетил-Ь-метиламиноэтил)-2-гидрокси-б-хлор -7-азабенэимидазол. 21 г 1-(2-ацетиламиноэтил)-2-гидрокси-б-хлор-7-азабензимидазола раст воряют в 150 мл диэтилформамила. Затем при комнатной температуре и перемешивании добавляют порциями 2,64 г гидрида натрия (80% в.вазелинойом масле), перемешивают еще пол часа и по каплям добавляют 11,4 г |иодистого метила. Через 3 ч выпавший {йодистый натрий отсасывают, фильтоат сгущают р вакууме, остаток смешивают с водой. Выпавшее вещество промы-. вают водой. Выход В г, т.пл. 1661б7с. . Пример 16. 1-(2-Диэтиламино этил)-2-гидрокси-5,6-дихлор-7-азабен имидазол. 15 г 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-гидpoкcи-6-xлop-7-aзaбeнзимидaзoлaрастворяют в 200 мл концентрированно соляной кислоты и при перемешивании порциями добавляют 24,5 г хлорноватистокислого калия при комнатной температуре. Температура за это время поднимается до 33°С. Перемешивают еще 1 ч, подщелачивают едким натрием смесь экстрагируют н-бутанолом, экстракт упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Продукт реакции перекристаллизовывают и уксусного .эфира. Т.пл. 137-139°С, выход 3г. Формула изобретения 1. Способ получения 7-азабензимид азолов общей формулы .в которой R обозначает атом водород 2 алканоильный остаток с 2-4атомами углерода, или группа представляет собой диалкиламиногрупп с алкильными ращикалами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или морфолиновый остаток; Ro, обозначает атом хлора, моноалкиламиногруппу с алкильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногруппу с алкильными радикалами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, алкилмеркаптогруппу с 1-4 атомами углерода или алкоксильный остаток с 1-6 атомами углерода, а А представляет собой алкиленовыЯ ост атоКС 2-4 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы NH-A-NR R. в которой R , R 2. R 3 имеют вы- , шеуказанные значения, вводят в реауцию конденсации с соединением формулы ХУС 0,(Ш) в которой X обозначает атом галогена, У представляет собой алкоксильный остаток с 1-4 атомами углерода, или X и У coBJ-iecTHO обозначают имидазольный остаток, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что при применении исходного соединения формулы (11Ц в которой X обозначает атом галогена, а У представляет собой алкоксиль|ный остаток с 1-4 атомами углерода, Сначала выделяют промежуточное соединение формулц, МН-Со-алкоксильнЫй остаток N NH-A-NR R,. в которой алкоксильный остаток содержит от 1 до 4 атомов углерода, и полученное соединение подвергают циклизации посредством нагревания при температуре от 150 до 250 С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. М., Иностранная литература, 1961, т. 5, с. 219.