(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АЗАБЕНЗИМИДАЭОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ алкокси- или алкидаминогруппа, эти группы могут взаимно замешать друг друга при арове дении реакции в растворителе, таком, как вода, спирты, ДМФА, ДМСО, или без него при 50-250°С, иногда в присутствии акцептора кислоты, например гидроокиси натрия или третичных аминов. Если У - окси,, меркапто- или аминогруппа, то реакцию проводят с применением обычных алкилирунмцих агентов, например низкомолекулярных алкилгалогенидов, в частном а1учае замещенных на фенил. Если Y - галоид, алкокск- или алкилмеркаптогруппа, амино- или алкиламиногруппа, то процесс может происходить путем реакции обмена с амиНом, спиртом, меркаптопроизводным или основанием, отщепляющим группу У, например с сульфидом или гидроокисью щелочного металла, низшими алкилмеркаптанами, низшими алифатическими спиртами, аммиаком, низшим оксиалкиламином, замещенным на фенил, например бензиламином, анилином, пиридиламином, меркаптоуксусной кислотой, ее сложным эфиром, амидом или алкиламидом, или с обычными галоидирующими агентами. Кроме того, соединения формулы Г, где Rj - водород, могут быть переведены в соединения, у которых Нз - алкил, который может быть замещен на фенил, или группа CHjCOX. В этом случае используют кизкомолекулярные алкилгалогениды, которые могут быть замещены на фенил, например бензилгалогениды, низкомолекулярные алифати «ские сложные эфиры и агьшды галоидуксусной кис лоты, галоидаигидриды уксусной кислоты, диалкилсульфат HJW сложные эфнры алкилсульфокислоты, и проводят реакцию преимущественно в инертном растворителе, например в ДМСО, толуоле, диоксане, иногда в присутствии акцептора кислоты, например карбонатов, амидов и гидридов щелочных металлов, при 20-150°С. В соединениях, содержащих группу СОХ, где X - амино-, алкиламино- или алкоксигруппа, группу СОХ Тиожно омылять до оксигрзшпы. Если X окси- или алкоксигруппа, то можно ее перезтерифицировать соответствующим алифатическим Ci-Сб - спиртом в другую алкоксигруппу или амидировать с помощью аммиака или алифатического амина, содержащего 1-6 атомов углерода. Соединения формулы I, в которых RS - не водород, могут существовать в виде изомеров, у которых Rj также может быть соединен с атомом азота в положении 3 бензимидазолового кольца. Требуемый изомер выделяют путем фракционированной кристаллизации или другим обьпшым способом, например хроматографией или экстракцией. Основные соединения формулы I, например 2 -бензила шно - 4 - аза - 5 - хлорбензимидазол, MorjT быть переведены обычным методом в соли под действием применяемых в терапии кислот. Кислые соединения формулы Т, например 2 - окси - 4 - аза - 5 - хлорбензимидазолил-(1) - уксусная кислота, могут быть обычным образом превращены в щелочные, аммониевые шш аминные соли. Для получения этих солей применяют третичные алкиламины, низшие амииоспирты, бис- и трис- (оксиалкил) - амины, где алкил содержит 1-6 атомов углерода, например триэтиламин, аминозтанол и ди- (оксиэтил) - амин. Соединения формулы I, содержащие асимметрические атомыуглерода, как правило, выделяют в виде рацематов, которые обычным образом, например с помощью оптически активной кислоты, разделяют на оптически активные изомеры. При использовании оптически активных или диастереомерных исходных веществ получают оптически активные или диастереомерные целевые продукты. Когда РЗ - водород, то соединения формулы I существуют в виде смеси и;ш отдельных таутомеров, у которых водород находится у атома азота в положении 1 или в положении 3 бензимидазолового кольца. Пример. 2- Метил - 4 - аза - 5 хлорбензимидазол. 65 г 2 - амино - 3 - ацетамино - 6 - хлорпиридина нагревают 45 мин до 180-200°С, наблюдая noctenenное затвердевание соединения, которое перекристал;шзовывают из метанола. Выход 35 г; т.пл: 254256° С. Пример 2. 2- Бензил - 4 - аза - 5 хлорбензимидазол. 40 г 2,3 - диамино - 6 - хлорпиридина и 45 г фенилуксусной кислоты растворяют в 250 мл спирта, нагревают 15 мин на водяной бане, отгоняют спирт, 1игревают остаток час до 190-210°С, охлаждают и перекристаллизовывают три раза из спирта с применением угля. Выход 16 г; т.пл. 215-217°С. Пример 3. 2- Трифторметил - 4 - аза - 5 хлорбензимидазол. 50 г 2,3 - даамино - 6 - хлорпиридина и 40 г трифторуксусной кислоты растворяют в 250 мл спирта, нагревают 15 мин на водяной бане, отгоняют спирт, нагревают остаток час до 190-210° С, охлаждают и перекристаллизовывают два раза из метанола с применением угля. Выход 13 г; т.пл. 220-230° С. Пример 4. 2- Меркапто - 4 - аза - 5 - хлорбенимидазол. Раствор 50 г 2,3 - диамино - 6 - хлорпиридина в 00 мл спирта смешивают с 50 мл сероуглероа и 15 мл 40%-ной гидроокиси натрия, киятят 4 час с дефлегматором, подкисляют соляной кислотой, отгоняют спирт, отсасывают кристаллы, промьшают их водой, растворяют в теплом растворе карбоната натрия, осветляют углем, фильтруют раствор, подкисляют соляной кислотой и получают 35 г вeшecтвa т.пл.300°C. Пример 5. 2- Окси - 4 - аза - 5 хлорбе нзимидазол. 84 г 2 - амино - 3 - карбзтоксиамино - 4 хлоргидрина нагревают 1 час до 180-200° С, перекристаллизовывают из ДМФА и выделяют 40 г продукта, т.пл 300°С. Примере. 2- Окси - 4 - аза - 5 бром - 7 «метилбензимидаэол. 15 г 2 - амино - 3 - карбэтоксиамино - 4 - метил- 6 бромпирндина нагревают 15 мин до 200° С и перекристаллиэовывают из ДМФА. Выход 7 г; тлл. Пример 7. 2- - 4 - аза - 5 -хлорбензнмидаэолил - (1) - уксусная кислота. К раствору 34г 2 - окси - 4 - ам - 5 -хлорбензимидаэола в 400 мл ДМФА при 20-25° С добавляют порциями 9,6 г гндроокнси (55%-ньш раствор), перемешивают 30 мин при 20° С, прикапьюают 26 мл этилового эфира хлоруксусной кислоты, наблюдая повышение температуры до 35° С, перемешивают 3 час при 60-70° С, выливают в 3 л воды, отсасывают осадок и промывают его водой. Промытый осадок нагревают с раствором 21 г гидроокиси калия в 200 мл воды и 60 мл спирта в течение 1 час с обратным холодильником, подкисляют и выпаривают. Остаток растворяют в разбавленном растворе соды, фильтруют, подкисляют фильтрат и перекристаллизовывают осадок из воды. Выход 7 г; тлл. 213-215°С. Пример 8. 2- Метил - 4 - аза - 5 хлорбензимидаэолил - (1) - уксусная кислота. К раствору 65 г 2 - метил - 4 - аза - 5 -хлорбензимидазола в 800мл ДМФА прн 20-25° С добавляют порциями 9,6 г гидроокиси натрия (55%-ный раствор), перемешивают 30 мин, прикапывают по каплям 53 мл этилового эфира хлоруксусной кислоты, наблюдая повышение температуры до 35° С, перемешивают 3 час при 35° С, охлаждают, разбавляют 50 мл воды и 26 мл уксусной кислоты, отгоняют растворитель в вакууме, разбавляют остаток водой и выделяют продукт в виде двух изомеров. После Двукратной перекристаллизации из спирта нагревают сложный эфир 1 час с обратным холодильником в присутствии раствора 15 г гидроокиси калия в 50 мл воды и 350 мл спирта, подкисляют соляной кислотой, вьшаривают, перемешивают остаток с водой, отсасьгеают кристаллы, промывают водой и перекристаллизовывают из воды. Выход г; т.пл. 240-243°С. П р и м е р 9. 1 - Метил - 2 - окси - 4 - аза - 5 хлорбензи мидазол. К раствору 50 г 2 - окси - 4 - аза - 5 хлорбензимидазола в 700 мл ДМФА при 20-25° С добавляют порциями 14 г гидроокиси натрия {55%-ный раствор), перемешивают 30 мин при 20° С, прикапывают 46 г йодистого метила, наблюдая повышение температуры до 40° С, выдерживают 16 час при комнатной температуре, добавляют 50 мл во ды и 25мл ледяной уксусной кислоты, отгоняют раств ритель в вакууме, смешивают остаток с водой, отсасывают кристаллы, промывают их водой, растворяют в хлор1.х})орме, фильтруют, выпаривают фильтрат и получают 37 г изомерной кислоты. Целевой продукт хроматографируют на колонке, заполнешюй снликагелем, люируют смесью хлороформ-этанол (94 об. об.%) и получают 14 г продукта, который перекристаллизовывают из аирта. Выход 10 г: Т.Ш1. 180-182°С. Пример 10. 2- Метилмеркапто - 4 - аза - 5 хлорбекзимидазол. В раствор - 23 г 2 - меркапто - 4 - аза - 5 хлорбензимидазола в 200 мл 2,5%-ной гидроокиси натрия при 30-35° С вводят по каплям 13 мл диметилсульфата, отсасывают кристаллы, промы вают их водой и перекристаллизовывают из спирта. Выход 14 г; т.пл. 233-235°С. Пример 1.4- Аза - 5 - хлорбензимндазоли;ь -(2) - меркаптоуксусная кислота. 30 г 2 - меркапто - 4 - аза - 5 - хлорбензимкдазола, 14 г хлоруксусной кислоты, 12 г гидроокиси натрия и 300 мл воды нагревают 3 час до 70° С, оставляют на ночь прн комнатной температуре, фильтруют, подкисляют фильтрат уксусной кислотой, растворяют осадок в разбавленном растворе бикарбоната натрия, осветляют углем и фильтруют. Фильтрат подкисляют уксусной кислотой, отсасывают кристаллы и промьшают водой. Выход 7 г; т.пл. 21 В-220° С. Пример 12. 2- Бензиламино - 4 - аза - 5 хлорбензимидазол. 21 г 2 - метилм ркапто - 4 - аза - 5 - хлорбензимидазола н 110 г бензиламина нагревают 4 час до 170-180° С, охлаждают, перемешивают с метанолом, отсасьшают кристаллы, промьшают метанолом и перекристаллизовывают из ДМФА. Выход 16 г; т.пл. 280-285° С. П р н м е р 13. 2 - Анилнно - 4 - аза - 5 хлорбензимидазол. 30 г 2 - Метилмеркапто - 4 - аза - 5 - хлорбензи. мидазола и 160 мл анилина нагревают 5 час дс 170-180° С, охлаждают, перемешивают со спиртом, отсасывают кристаллы, промьшают спиртом и перекристаллизовьшают из ДМФА. Выход 20 г; т.пл 300°С. Пример 14. 2 Оксиэтиламино - 4 - аза - 5 хлорбензнмидазол. 30 г 2 - метнлмеркапто - 4 - аза - 5 «лорбензимидазола и 16 г зтаноламина нагревают 7 час до 170-180° С, отгоняют избыток этаноламика в вакууме, переменшвают остаток со спиртом, отсасывают кристаллы, промывают спиртом и перекристаллнзовывают из н-пропанола. Выход 13 г; Т.ПЛ. 236-238° С. Пример15. 1- Бензил - 2 - скси - 4 - аза - 5 хлорбензиг 1идазол. 28 г 2 - амино - 3 - бензиламино - 6 хлорпиридина в 200 мл диоксана смешивают с 10 мл пиридина, при перемешивании добавляют 12,5 мл этилового эфира муравьиной кислоты, отсасывают кристаллы. Полученный 2 - амино - 3 - (N-бензил) - карбэтоксиамино - 6 - хлорпнридин (выход 20 г; т.пл. 200°С) нагревают 1 час до 270-280° С, растворяют расплав в этаноле и кристаллизуют. Выход 8 г; т.пл. 188-190° С. Пример 16. 2- Окси - 4 - аза - 5 фторбензимидазол.
К рвстаору 10 г 2 окси - 4 аза - 5 -амикобензимидазола в 30 мл 40%-кого вощюто раствора фтористоводородной кислоты при перемеишванми и О-5 С добавляют порциями раствор 10 г шггрита натрия в 20 мл воды. Лшлитически чистый продукт реакции выкристаллизовывается в течение 1 час. Выход 7 г; т.пл. 300°С.
Формула изобретения Способ получения 4 - азабензимидазолов общей формулы 1
Вх
с-у
где RJ - хлор или бром; Rj - водород или С|-Сб - алкил; з -водород, бензил. С,-Cg алкил или группа CHjCOOH;
Y - Д - оксиэтиламино-, окси-, меркапто-, бензиламииогруппа, алкилмеркаптогруппа, содержащая 1-6 атомов углерода, фениламиногруппа
вы группа SCHiCOOH, илнихсолей Ьтлича ю JU и и с я тем, 1то. соединекие общей формулы Л
в
где V - амино-, оксигруппа, этерифидированная оксигруппа или галоид, конденсируют с соединением общей формулы Ш.
yiV.CZ
где Z - кислород, сера или группа NH;
У) и Y имеют одинаковые или разные значения, указанные для Y, или оба означают серу, и вьшеляют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. . 1961, т.У. стр. 219.
