СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНОКСИ-2-ГИДРОКСИ-3-ЦИКЛО- АЛКИЛАМИНОПРОПАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Советский патент 1972 года по МПК C07C217/32 C07C217/34 

Изобретение относится к области получения не описанных в литературе основных эфиров аминопропанолов, в частности 1-феномси-2гидрокси-3-)ЦиклоаЛКилами:нопропано В или их солей. Известный способ аюлучения осио-вных эфиров а-нафтола общей формулы OCHgCH-CHg-N где RI И R2 - водород или алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, заключается в том, что а-нафтол обрабатывают сначала э:пихлоргидрином и едкой щелочью, а затем алифатическим амином с «ыделением целевого продукта в виде хлористоводородной соли. Применение иного исходного сырья лоз-волило получить HoiBbie соединения с ценными терапевтическими свойствами, которые могут найти лрИменение Б 1качест ве физиологически активных . Предлагаемый способ толучения Ьфенокси2-гиярокси - 3 -циклоалкиламииопроианов или их солей формулы Vy- оси.;.-CHoibCH -i H-c (сн) и - алкил, содержащий до 5 атомов углерода; I - иитрило-, карбокси-, .гидрокси-, амиНО-, иитро-, алкил т но-, алкокси-, алксиилакси-, алкинилокси-, алкиламипо, диалкиламино-, арилокси-, арал.кокси-, ацилокси- или ациламииогруниа, содержащая до 5 атомов углерода. ариламинсГруипа с содержанием до 10 атомов углерода или трифгорметильная группа, а также алкил, а.ткенил, алкинил, гидроктиалкил, алкоктиалкил, а-миноалкил, алкиламииоал.кил, диалкиламиноалкил, иитрилоалкил, алкоксикар-бопил, ал.киламинокарбонил, апил, атом галогена; 2 - водород, алкил, алкенил с содержанием до 5 атомов углерода, атом гало-геча, :иитрило-, а л кокс и групп а; s-.водород, атом галогена, а.лк:ил или алкоксигрупиа, содержащая до 5 атомов углерода; п - иелое число от 2 до 7,

за ключается в том, что соедп неиие формулы

OCHg-Z ,

где RI и R2 имеют вышеуказанные значения; Z -СНг-СНг или -СНОН-СНг-X;

X - ато-м галогена,

подвергают взаимодействию с циклоалкнламином общей формулы

СИг)а

NH2-C

I R

где Кип имеют вышеуказанные з-начеиия, в среде спирта (нри нагревании, лучите при температуре кинения растворителя. Получаемое при этом основание выделяют нлн нереводят Известным способом в хлористоводородную соль.

Сипте;знрова|Нные соединения содержат асим.метрический ато-м .углерода и могут быть получены 1как в виде рацемата, так и в виде оптических антиподов, причем последние можно получить разделением рацематов такими кислотами, как дибензоил-/)-винная или D-3брОМ,камфора-8-суль|фоновая.

Пример 1. Гидрохлорид 1-(2-нитрилфеножси) -2- гидрокси - 3 - (1 -метнлциклоге снламино)лро пана.

8,75 г {0:,05 моль) эпоюсида 1-{2-нитрилфеиокси)-2 3-пропана растворяют в 100 мл этанола и прибавляют к 25 мл (2 моль) раствора 1-метилЦиклогексиламина. После /кипячения в течение 2 час с обратным холодильником отдистиллируют растворитель, а остаток настаивают 200 мл воды. Раствор подкисляют НС1, нагревают до 60°С и отделяют ОТ нерастворимого остатка. Охлаждепную водиую фазу после извлечения эфиром подщелачивают NaOn, а вьтадающее основание экстрагируют эфирОМ. Органическую фаз,у промывают водой и высуши1вают :над MgSO4. После отдистиллирования эфира остающееся кристаллическое основание перекристаллнзовьшают из уксусного эфира с прибавлением цетролейного эфира. Сухое вещество растворяют ,в небольшом количестве ацетопитрила, затем прибавляют эфирный ПС1, а кристаллический гицрохлорид отсасывают. Выход продукта 5,8 г т. пл. 163-165°С.

Пример 2. Гидрохлорид 1-(2-нитрилфенокси) -2-гидрокси - 3 - (1-метиЛЦиклопентиламино)лропа1на.

.7,8 г (0,45 моль) эпоксида 1-(2-иитрилфено1нси)-2,3-1нропа1на растворяют в 100 мл метанола, затем прибавляют 5,5 г (0,55 моль)

1-,метилци1Клопентиламнна и в течение 3 час кипятят с обратным холодильником. После отдистиллировалня растворителя остаток настаивают 1 н. ПС1 и отделяют нерастворимые ком1поненты. После извлечения эфиром водной фазы последнюю нодщелачивают НаОП, а вьигавшее основапне поглощают эфиром. Органическую фазу промывают водой и сушат над MgSO4. После отдистиллировапия

эфира кристал.тическое основание растворяют в этаполе, прибавляют эфирный НС1, а выпадающий тидрохлорид отсасывают. Его ггеракристаллизовывают из этанола с прибавлением эфира. Выход продукта 4,5 г, т. пл.

132-134 С.

Пример 3. Гидрохлорид 1-(2-бромфеноксн)-2-1Гидрокси -3-(1 - метилциклопентиламино)|пронаиа.

К 7,5 г (0,33 моль) эиоксида 1-(2-бромфенакси)-2,3-пропана после растворения в 80 мл этапола 1нри|бавляют 5 г (0,05 моль) Ьметилциклоатентиламина и 2 час кипятят с обратным холоднльником. После отдистиллироваиия этанола в ва,кууме остаток растворяют в небольшом количестве этанола н прибавляют эфирный ПС1. :Выпадающее в виде кристаллов вещество перекристаллизовывают из этанола с 1Нрибавлением эфира. Выход продукта 8,2 г, т. пл. 156-157 С.

Пример 4. Гидро.хлорид 1-(2-х;лор-5-метилфенокси)-2-гидрокси-3-(1 - метилцнклонентиламино)11ропана.

6 г (0,04 моль) энокснда 1-(2-хлор-5-метилфеиокси)-2,3-прОнана . р астворяют в 80 мл

этанола, зате;М прибавляют 5 г (0,05 моль) l-.метилциклопентиламипа и 2 час с обратным холодильником нагревают до кннения. После отдистиллироваиня раств,орителя в вакууме остаток растворяют в этаноле и подкисляют

эфирным ПС). Выделенный кристаллический продукт перекристаллизовывают из этапола с прибавлепием эфира. Выход продукта 8,2 г, т. ,нл. 170-172°С.

Пример 5. Гидрохлорид 1-(2-бромфенокси)-2- гидрокси - 3-(l-мeтилЦиклoгeкcилaминo)tиpoпalIa.

К 6,9 г (0,03 моль) 1-(2-бромфенокси)-2,3пронанового эпоксида -после растворения в 80 мл этанола прибавляют 4,5 г (0,04 моль)

l-.метилциклогекснламина и в течепие 2 час КН1ПЯТЯТ с обратным холодильником. Получае.мый после отдистиллирования растворителя в Вякууме остаток растворяют в этаноле, зате.м прибавляют эфирный ПС1. Выпадающий гндро.хлорнд перакристаллизовывают из

этанола/эфира. Выход 5,2 г, т. нл. 157-158°С.

Г1 р и м е р 6. Гидрохлорид 1- (2-пропаргилоксифеиокси) -2 - гидрокси-3- (2-метилциклогексиламино)нронана.

6,1 г (0,03 моль) эпоксида 1-(2-.пропаргил0 ксифенокси)-2,3-пропапа растворяют в 75 мл этанола, затем прибавляют 4,5 г (0,04 моль) 1-метилциклогекСиламина и 2 час нагревают до кипения. Затем отдистиллируют рас-твориляют эфирным ПС1. Кристаллически гиЛрохлорид отделяют и перекристаллизовышают из этанола с прибавлением эфира. Выход 6,2 г, т. :ил. 137-138 С.

Пример 7. Оксалат 1-(2-аллилокеифепокси) -2-гидрокСИ- (2 - метилциклогексиламино) пропана.

6,2 г (0,03 моль Э|И01 сида 1-(2-аллилоксифенокси)-2,3-т роиаиа растворяют в 60 мл этанола, после чего прибавляют 4,5 г (0,04 моль} 1-метилцИКлогегксиламина и в течение 2 час кинятят с обратным холодильником. ПоСле отдистиллирования растворителя остаток растворяют 3 эфире, а IK раствору прибавляют эфирпыи раствор щавелевой кислоты. Кристаллический оксалат иерекристаллизовывают из этаиола с :приба1влением эфира. Вы.ход 5,9 г, т. ил. С.

Пример 8. Гидрохлорид 1 - (2-этинилфенокси)- 2 - гидрокси-3- (1-метилциклонентиламино)нропана.

7,5 г (0,04 моль 1-(2-этипилфе1ЮКси)-2,3Э1юксииро:иа на растворяют в 80 .мл этанола, к pacTiBopy .прибавляют 5 г (0,05 моль} - атилциклопентиламина и -в течение 2,5 час нагревают с обратным холодильником. Оетающийся после отдистиллирования растворителя остаток растворяют IB этаноле, а к раствору тгрибавляют эфирный ПС. Выпадающий бесцветный кристаллизат перекристаллизовывают из этанола/эфира. Выход продукта 6,7 г, т. Т1Л. 171 -173°С.

Пример 9. Гпдро.члорид 1-(2-хлор-5-метилфенокси)-2 - гидрокси - 3-(1-метилциклогексила.гино) ироиана.

Согласно нримеру 4, нз 1-(2-хлор-5-метилфеиокси) -2,3-э поксинрот1апа и 1-метнлциклоге ксиламина готовят основание выпгеуказапного вещества. Соль хлористонодородиой кислоты .получают растворением В этаноле ч нод1кислепием эфирпым ПС1. Т. ил. 174- 177°С.

Пример 10. Гидрохлорид 1-(2-хлор-5-метилфе1иокси) - 2 - гидрокси - 3 - (Ьэтилциклогексила.ги.но).ироиана.

Ка.к онисано в примере 4, взаимодействием 1-(2-хлор-5 - .метилфе гокси)-2,3-эпоксн.пропана с I-этилциклогексиламино.м готовят основание указанного выгне вещества. Т. .ил. лолученной из пего в соответствии с примером 4 соли хлористоводородной кислоты 179-180°С.

П р и лг е р 11. Гидро.хлорид 1-(2-нитрилфенокси) -2-гидрокси -3-(1 -этилпиклогексиламино)проиана.

Согласно примеру 1, из 1-(2-нитрилфенОкси)-2,3-эч1оксипропана и 1-этилпиклоге.кеилампна приготовляют основание вышеуказанного 1вещества. Получае.лгая нз него соль ПС имеет т. ил. 157-158°С.

П р и м ер 12. Гидрохлорид 1-(2-1Пропаргилоксифенокси) -2- гидрокси-3- (1-метилинклоиентиламино)иропапа.

Как указано в .примере 6, из l-(2-aiponapгилоксифеиокси) -2,3-эпо;ксиггроиапа и I -метилци.клонентила.мипа получают свободное, осиоваШю вьиненазваниого вещества. Его т. пл. после превращения в соль ПС1 167-168°С.

Пример 13. Гидро.хлорид 1-(2-аллифеноК|Си)-2-гндрокси - 3- (1- метилциклонентилами- ио)|ир0папа.

Аналогично примеру 7 из 1-(2-аллилфепокси) -2,3-эио1ксипр0 пана и 1-метилциклоне.птпламина готовят основапие вышеуказанного вещества. Т. пл. соли HCI ПО-111°С. Пример 14. Гидрохлорид 1-(2-этиНилфеноксн) -2 - гидрокси -3- (1 -метнлциклогексиламино).:пронана.

Согласно примеру 8, из 1-(2-эти|Цилфенокси) -2,3-эпоксипропана и 1-метилп,И:Клоге.ксиламина получают свободное ос-нование.

Т. 1ПЛ. ХЛОрНСТОВОДОрОДНОКИСЛОЙ СОЛИ 184 -

185°С.

Пример 15. Гидро.хлорид 1-(2-метил-4нитрилфенокси) - 2-гндро.кси - 3- (1-метнлциклоге кти л а м и и о) и р оп а н а.

По примеру 1 из 1-(2-метил-4-Н 1трилфенокси)-2,3-Э1юкснпропана и 1-метилциклогекснламниа готовят свободное основание. По.сле превращения в соль ПС1 т. 1ил. 206-207°С.

Пример 16. Гидрохлорид 1-(2-нитрилфе.ноксн)-2-гндрокси-3-(1- изо.пропилци.клотексиламнно).

Взапмодействнем 1-(2-нитрилфенокси)-2,3эпокснпропапа с 1 -изопропилцнклогекеи,тамином, согласно при.меру 1. приготовляют у.казаппое вещество в виде овобо.дпого основания. Получаемый из последнего растворением в этаноле и иодки.слепием эфирным ПС1 гидрохлорпд плавится при 200-201 °С.

Пример 17. Ги.дрохлорид 1-(2-хлор-5-.метилфепокси)-2 - гндрокси-3-(1 - метплцнклогептиламнно)|про.пана.

А|налагичпо прпмеру 4 из 1-(2-Хлор-5-метилфепок си) - 3.3 - эио:кс1гпропа1на и 1-метил1и1а.10гептиламипа 1олучают свобо.дное основанпе, а пз последней-.под.кисле)1ием эфирiriii.M ПС1 вьпиеуказанный тидрохлорид С т. лл.

191 .

П р и i с р 18. Г1гдрохлорид 1-(2-нитрилфепокти) - 2 -гидрокси - 3 - (метилциклогептиламино) проиана.

Согласно примеру 1, пз 1-(2-нитрилфе.нокси) -2,3-эпо.ксинропана и 1 -метилциклогептиламина моншо .пол.учить основание и соответствующую указанную соль с т. пл. 160- .

П р п .м е р 19. Гидрохлори.д 1-(2-нро.паргилокснфенокси)-2-гидроксн -3-(1-м-етилциклогентиламино)пропана.

Пз эпоксида 1-(2-:Пропаргило«сифено.кси)2,3-пр01папа и 1-метнлциКлогептиламина готовят основание, а нз последней растворением в этаноле и еодкислением эфирным НС1 - вышеназванную соль с т. ел. 110-111°С.

Пример 20. Гидрохлорид 1-(2-аллнлфбНокси)-2 - гидрокси-3 - (l-мe.тилциклoгeптилaмипo)пpoиaнa.

Из 1-(2-аллилфеноК:Си)-2,3-энок.сипропана и 1-метплцНКлогептндамина, ка-к описано в прИуказанного вещества. Изготовленный из него гидрохлорид имеет т. пл. 124-126°С.

Пример 21. Гидрохлорид 1-(2-аллил.о«сифенокси) -2 - гидрокси - 3-(1-метилциклоге1ксилa-MH,Ho)inpOfnaHa.

По (Примеру 7 из 1-(2-аллилоксифенокси)2,3-Э1ПОксилрапана и 1-метилциклогексиламина приготовляют 1свобод|НОе основание. Т. пл. лолуЧаемопо из него гидрохлорида 97-99°С.

ПрИМер 22. Оксалат 1-(2-аллило«сифенок1си)-2-1Гидроюси-3-(1 - метилциклопентиламино) пропана.

Согласно примеру 7, 1-(2-аллилО1КСИ:фенОк.си)-2,3-эпокси1про;пан подвергают взаимодействию с 1-метилци1КЛ01пентиламином. Получаемое свободное основание растворяют в этаноле и шодкисляют раствором щавелевой кислоты в Эфир-е. Т. шл. оксалата 100-101 °С.

Пример 23. Оксалат 1-(2-1гидро,йси1метилфенокси) -2 - гидрожси - 3- (l-мeтилциlKлOгeкcилaминo)пpolпaнa.

Из 1-(2-гидроксиметилфено1КСи)-2,3 - зпоксипропана и Ьметилциклогексиламина, 1ка,к указано в примере 1, (получают основание вышеуказанного вещества. ИЗ(Готовленный из него оюсалат плавится яри 211-212°С.

Пример 24. 1-(2-нитрилфенОКси)-2-1гидрокси-3-(1-Метилци1клогвксиламино)пропан-ПС.

19,5 г (0,1 моль} 1-(2-,нитpилфeнoкcи)-2,3эfпOlKcилpoлaнa растворяют IB 100 м-л спирта и iK раствору -прибавляю-т 13,5 г (0,12 моль) 1-метилцикло,гексиламина. Затем раствор .кипятят с обратным холодильником 2 час, после чего отдистиллируют растворитель. Остаток два pai3a .перекристаллизовывают из уксусного эфира с прибавлением ки пящего .при 40°С петролейиого эфира. Выход продукта 20,4 г. 5 г основания при ломощи эфирной соляной кислоты превращают в гидрохлорид. Выход эфира после перекристаллизации из спирта 4,6 г, т. 1ПЛ. 166-168°С.

Пример 25. Гидрохлорид 1-(2-нитрил-5метилфенокси)-2 - гидрокси - 3-(1-метилциклогемсиламино)лропана.

Согласно примеру 1, из зиоксида 1-(2-нитрил-5-метилфенокси)-2,3-1прОпана и 1-метилциклогексиламина в этаноле при нагревании получают сначала основание, а затем гидрохлорид с т. пл. 173-176°С.

Пример 26. Гидрохлорид 1-(2-нитрил-5метилфейокси)-2 - гидрокси -3- (1-метилциклогапт и л а м и« о) п р oin mi а.

Аналогично примеру 1 из эпоксида 1-(2нитрил-5 - метилфенокси)-|2,3-1прапана и 1-метилциклогептиламина в этаноле нагреванием с ОбратныМ холодильником готовят основание, а из него - соль НС1 с т. пл. 192-194°С.

Пример 27. Гидрохлорид 1-(2-нитрил-5метилфенокси) -2 - гидрокси - 3) - 1 -метилциклоПентилами1Но)|пропаНа.

Из эгооксида 1-(2-,нитрил-5-мвтилфено,кси)2,3-(пропана и 1-метилциклопентиламнна готовят IB соответствии с двумя предыдущими лриМврами сначала основание, а из не-го - соть НС1. Т. 1ПЛ. 143-146°С.

Аналогично предыдущим примерам получают 1-(2-,нитрил-4- хлорфено1Кси)-2-.гидрокси3- (1 - метилциклогек1силамнно)1пропан-НС1 с т. .пл. 194-196°С и 1-(2-аминофеножси)-2гидрокси-3 - (I - метилциклогексиламино)пропан 2НС1 с т. пл. 235-237°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения 1-фено.кси-2-гидрокси3-циклоал1киламино1пропанов или их солей общей формулы

R,

OCHs-CHOH-CHrNH-QcHe) , г я,

до 5 атомоБ

где R - алкил.

содержащий

углерода;

RI - нитрило-, карбокси-, гидрокси-, амиНО-, НИтро-, алкилтио-, алкокси-, алкенилокси-, алжинилокси-, алкиламино-, диалкиламино-, арилокси-, аралкокси-, ацилок си- или ациламиногруппа, содержащая до 5 атомов углерода, ариламиногруппа с содержанием до 10 атомов углерода ли|бо трифторметильная группа, а также алкил, алкенил, алкинил, тидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, нитрилалкил, алкокоикарбонил, алкоксиаминокарбонил, ацил, атом галогена;

Кэ-водород, алкил, алкенил с содержанием до 5 атомов углерода, атом галогена, нитрило-, алкокеигруппа;

RS-водород, атом галогена, алкил или алкоксигруппа, содержащая до 5 атомо1В углерода; п - целое число от 2 до 7, отличающийся тем, что соединение формулы

4 X OCH2-Z ,

R:

Нз 0 где RI и R2 имеют вышеуказанные значения;

Z -СН2-СНг или -СНОН-СПг-X; / О

X-атоМ галогена.

подвергают (взаимодеиствию

циклоалкиламином общей формулы

Шг- C GHeJn i- 9 при эдом основание выделяют или лере-водят известным способом в хлористоводородную соль, 10 2. Способ по -п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре киления растворителя.