Способ получения производных4-ОКСиТиАзОлидиНТиОНА-2 Советский патент 1981 года по МПК C07D213/14 A61K31/427 A61K31/4427 A61P1/04 C07D213/74 C07D417/04 

Изобретение относится К способу получения новых производных 4-окситиазолидинтиона-2 общей формулы 1 . он / где R - низший алкил с прямой или разветвленной цепью в поло жении 4,5, или 6 пиридинового кольЦа, RJ - атом водорода или низший алкил с прямой или разветв ленной цепью, .которые обладают антиязвенной активностью и могут найти применение в медицине. Известен способ получения проиЗ1ВОДНЫХ 4-окситиазолидинтиона-2 о{йце формулы , 4-Л-Л R-NHC-5CCH-R где R - низший гипкил или фенил; R- низший алкил или замещенный фенил; R- атом водорода, метил или фенил, заключающийся в том, что амин общей формулы R-NHf , где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с сероуглеродом в среде органического растворителя в присутствии ацетата калия и образующийся продукт без выделения подвергают взаимодействию с об-галогенкетоном бщей формулы Т -с-сн-х о где R и R имеют указанные значения, в среде органического растворителя при 0-10° С 1 . Цель изобретения - получение новых производных 4-окситиазолидинтиона-2, обладающих антиязвенной активностью. Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы Т, который заключается в том, . что об -галогенкетон общей формулы Д тг,-со-сн -х,

где R имеет указанные значения ,

X - атом галогена, подвергают взаимодействииз с

дитиокарбаматом общей формулы m

е Ф . ,

NHC3S NH(fi)

где R имеет указанные значения;

R3 низший алкил,

в органическом растворителе, воде или водно-органической среде при температуре от -10 до -50°С.

Пример. 4-Окси-З-(6-метилпиридил-2 ) тиазолидинтион-2.

К раствору 51,5 г (б-метилпиридил 2 )-дитиокарбамата триэтилакмония в 225 мл дистиллированной воды, добавляют (максимум при ) 28,4 г водного 50%-ного по весу раствора хлорацетальдегида. Реакцию проводят 2ч при 20-30 С. Выделившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, пять раз промывают всего 125 мл дистиллированной воды и сушат на воздухе при 20с. Полученный продукт (37 г., Т,пл. 127°С ) растворяют в смеси 600 мл хлороформа и 300 мл этилового эфира, органический раствор промывают 3 раза всего 450 мл дистиллированной воды сушат над сульфатом натрия, обрабатывают 1 г обесцвечивающего угля и выпаривают. Полученные кристаллы (34 .пл. 128с ) растворяют в 240 мл кипящего этанола. После 2 ч охлаждения до 2°С выделившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза всего 30 мл ледяного этанола и сушат под уменьшенным давлением (0,1 мм Нд) при . Получают 28,8 г 4-окси-З-(6-метилпиридинил-2 тиазолидинтиона-2, плавящегося при 123СС.

П р и м е р 2. 4-Окси-4-метил-З- 6-метилпиридил-2 )тиазолилинтион-2. ,

К раствору 50,0 г {6-метилпиридил-2)-дитиокарбамата триэтиламмония в 250 мл диметилформамкда, добавляют при 15-23°С 13,9 мл хлорацетона.Реакцию проводят 3 ч при 20-23 С. После фильтрования и вьшаривания диметилформамида под уменьшенным давлением (0,1 мм Нд) при 45®С маслянистый остаток растворяют в 5СО мл этилацетата, раствор промывают 100 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия,/ обрабатывают 2 г обесдве чивающего угля и упаривают. Полученные кристаллы (38,0 г, Т.рд 1501530с) растворяют в 520 мл кипящего этанола. Через 2 ч охлаждения до выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают всего 80 мл ледяно го этанола и сушат под уменьшенным t давлением(О,1 мм Нд) при . . Получают 24,9 г 4-окси-4-мет,ил-3-( 6. метилпиридил-2)тиазолидинтиона-2, плавящегося при 156-с.

П р и м е р 3. 4-ЭТИЛ-4-ОКСИ-3К 6-метилпиридил-2)тиазолидинтион-2.

Работают как в примере 1, но исходят из 71,0 г (б-метилпиридил-2)-дитиокарбамата триэтиламмония и 26,6 г 1-хлорбутанона-2 в 300 мл дистиллированной воды при 20с. Реакцию продолжают 3 ч при 200с. После перекристаллизации из 250 мл этанола получают 45,0 г 4-этил-4-окси-3-(б-метилпириди-2)-тиазолидинтиона-2 , плавящегося при 1180с.

П р и м е р 4. 4-Окси-3-( б-метилпиридил-2) -4-пропилтиазолидинтион-2.

К суспензии 28,5 г б-метилпиридил-2- (дитиокарбамата) триэтиламмония в 200 мл безводного ацетонитрила, добавляют при 15-25 С 12,1 г 1-хлорпентанона-2. Реакцию продолжают 2 ч при 20-25-с. Нерастворимый хлоргидрат триэтиламина удаляют фильтрова 1иам и прогнивают 2 раза всего 60 мл этилового эфира. Растворители испаряют под уменьшенным давлением (20 мм Нд) при . Маслянистый остаток растворяют в смеси 100 мл этилового эфира и 50 мл хлористого метилена. Органический раствор промывают два раза всего 100 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученные кристаллы (25,4 г, Т.пл. около 70С) растворяют в 500 мл кипящего циклогексана и кипящий раствор фильтруют. Через 1 ч охлаждения до , появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза всего 120 мл циклогексана, охлажденного до 10°С, и сушат под уменьшенным давлением (.0,1 мм Нд) при . Получают 21,6 г продукта с Т.пл.

П р и м е р 5. 4-Окси-4-изопропил-3- (6-1--етилпиридил-2 )тиазолидинтион-2

Работагот как в примере 4, но исходят из 18,5 г (б-метилпиридил-2) дитиокарбамалЛ триэтиламкония и 7,9 г 1-хлор-3-ме илбутанона-2 в 200 мл безводного ацетонитрила при 15-20-с. Реакцию продолжают 2 ч при 20°С. После перекристаллизации из смеси 340 мл окиси изопропила и 90 мл ацетонитрила получают 10,1 г продукта, плавящегося при 14d°C.

П р и м е р 6. 4-Бутил-4-окси-З-(б-метилпиридил-2)тиазолидинтион-2.

Работают как в примере 4, но исходят из 34,2 г (б-метилпиридил-2) дитиокарбамата триэтиламмония и 16,1г 1-хлор-2-гексанона в 320 мл безводного ацетонитрила при 20-25 0. Реакцию продолжают 2 ч при . После перекристаллизации из 600 мл циклогексана получают 28,3 г продукта, плавящегося при .

П р и м е р 7. 4-ОКСИ -изобутил-3-. -(б-метилпиридил-2)тиазолидинтион-2,

Работают как в примере 4, но исходят из 28,5 г (б-метилпиридил-2) дитиокарбамата триэтиламмония и 13,4г

1-хлор-4-метил-пентанона-2 в 200 мл безводного ацетонитрила при 20-25 С Реакцию продолжают 2 ч при 20-25с. После перекристаллизации из 390 мл изопропилоксида кипящий раствор филтруют и получают 16,8 г продукта, плавящегося при .

При инфракрасном анализе продукт в четыреххлористом углероде наблюдается около 5-10% (б-метилйиридил2)-дитиокарбамата-4-метил-2-Оксопентила полоса карбонила при ITlOcM ). Эта форму не обнаруживается при исследовании продукта между пластинками в вазелине.

Примере. (6-Иетилпирндил-2 дитиокарбамата - 3,3-диметил-2-Ьксобутила.

К суспензии 64,0 г (6-метнлпиридил-2) дитиокарбамата триэтиламмония в 600 мл безводного ацетонитрила добавляют максимум при , 40,0 г 1-бром-3,3-диметилбутанова-2, Реакцию продолжают 2 ч при . Нерастворимый вромгидрат триэтиламина удаляют фильтрованием и промывают 50 мл ацетонитрила. Органические фазы объединяют и упаривают под уменьшенным давлением (20 в4 ttg) при 45с. маслянистый остаток обрабатывсиот 1200 мл этшювого эфира. Через 1 ч при эфирный раствор фильтруют, промывсцот два раза всего 400 мл дистиллированной водаа, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный продукт (60,0 г) растворяют в 870 мл кипящей окиси изопрОпила и кипящий раствор фильтруют. После 1 ч охлаждения до появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза всего 100 мл ледяной окиси изопропила и сушат под уменьшенным давлением (0,1 мм Нд) при 4(Яс. Получают 44,1 продукта, плавящегося при .

П р и м е р 9. 4-Окси-4-метил-3-(6-этилпиридил-2) тиазолидинтиои-2

Работают как в примере 1, но исхдят из 43,5 г (6-этилпиридил-2) дитиокарбамата триэтиламмония и 13,4.г хлорацетата в 220 мл дистиллированной воды, максимум при . Реакцию продолжают 3 ч при 20-30 С. После перекристаллизации из 120 мя этанола получают 25,5 г продукта, плавящегося при .

{б-Этилгшридил-2) дитиокарбамат триэтиламмония может быть получен следукадим образом. К раствору 27,0г 2-амино-6-этилпирйдина в 60 мл безводного триэтиламина добавляют при с 17,5 мл сероуглерода в 19,5мл безводного ацетонитрила. Через 20ч перемешивания при добавляют 250 мл безводного эфира. Через 1 ч охлаждения до 2°С кристаллы отделяют

0 {фильтрованием, промывают три раза всего 240 мл безводного эфира и суiQiaj пол уменьшенным давлением при . Получают 42,0 г (6-этилпирндил-2) дитиокарбамата триэтиламмония, плавящегося при .

Пример 10. 4-ОКСИ-4-ЭТИЛ-3-{б-этилпиридил-2) тиазолидинтион-2.

Работают как в примере 4, но исходят из 72,0 г (б-этилпиридил-2) дитиокахзбаМата триэтиламмония и 25,5 г

0 1 хлорбутанона-2 в 400 мл безводного ацетонктркла, максимум при 25с. Реакцию продолжают 4 ч при 20-25°С. Продукт очищают хроматографией на 470-г кремнезема (0,063-0,200 мм) в колонке диаметром 3,8 см, элюируя 5 л хлороформа. Хроматографированный продукт перекристаллизовывают из 120 мл этанола. Получают 37,2 г продукта, плавящегося при 84с.

П р и м е р 11. 4-Окси-4-метил-3-{4-метилпиридил-2) тиазолидинтион-2.

Работают как в примере 2, но исходят из 100,0 г {4-метилпиридил-2)дитиокарбамата триэтиламмония н 32,Зг 5 хлорацетона в 450 мл диметилформамида при 10-15°С. Реакцию продолжают 90 мин при 15-20с. После перекристгшлизации из смеси 250 мл этанола и 250 мл окиси изопропила получают 0 49,0 г продукта, плавящегося при 11Э°С.

П р и м е р 12, 4-Окси-4-метил-3(5-метш1Пиридкл-2)тиазолидинтион-2.

Работают как в примере 2, но исхоf дят из 75,0 г (5-метилпиридил-2) дичиокарбамата триэтиламмония и 20,9 мл хлорацетона в 340 мл лиметилформамида, максимум при . Реакцию продолжают 16 ч при 20°С. После перед кристаллизации из смеси 100 мл эта нола и 150 мл окиси изопропила получают 45,1 г продукта, плавящегося при .

Ч

а

S

ч

10

в

J

о

С( JС |Л

4Г Ш

(N

а

- О о I-о

О 1Л f

I

.

X -X XOI vO

о--о

о о

U T 1Л (4 VO-s

n г«

.

--TO

-(Г ac

« v о

l« - -

r

N «M I

1Л M

ot

c«,6o,if; Sjp-HO-Ph 204-211 3390, 1772,1739,

13

Ph

CH.NHCN

«s

-Ph H(KBr)1790,l6801700

-Ph OMe (KBr) 3200,2600, 1770 1660-1700

H(NujoE)1785,

1680

{Nujol)1795,

Ct 1690

ТаблицаЗ

1690,1394,1358, 1169 1683,1614,1355, 1168

3400,1789,1670 1515Д500

Таблица4

1,5,6,12

(0,iO-DC1 )

й.57Ь2НЬгоаа

. 2H,

й.ОБЗЗН

i/;iM. b.b/, b.BOi

PhCHsCHCON- Ct 51-52

Oik

XjO - j Cu«5

185-185,5

OH

Продолжение табл. 5

пг

(СНСе)1775,

(0 -ацетон) 7.80, 1770,1610,1590 (SpEits), 7.58 spEi tAB-q (8) . 2.27S

(СНСБ}), (COCEj)3., 1698,1618,1579,.7.18-8.02m7H 1331,1282,1070, 1020

(СОСЕз) 1.67t(7)3H.ЗЗЗН; .75q(7)2H; 7.93S1H, 8.92S1H

10