(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ПЕРГИДРОТИАЗИНА Изобретение относится к способам получения новых производных 1,3-пергидротиазина общей формулы S i-VT- : атом водорода или галогена/ находящийся в положении 4, 5 или 6 пиридинового кольца атом водорода, прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или фенил. Соединения общей формулы 1 обладают антигельминтной активностью и могут найти применение в медицине. Известен способ получения 4-замещенных производных 2-тио-1,3-тиазина который заключается в том, что 1,3-тиазандитион-2,4 подвергают взаимодействию с соединениями, содержащими активную метиленовую группу, например тиосемикарбазидом или гидроксиламин.ом, при нагревании в среде органичес кого растворителя С. Цель изобретения - получение новых производных 1,3-пергидротиазина бщей формулы 1, расширяющих арсенгш редств воздействия на живой организм Эта цель достигается тем, что для олучения соединения формулы i оединение формулы R CO-R3, i имеет указанные значения, винил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил или 2-триметиламмонийэтил в виде соли одвергают взаимодействию с дитиоарбаматом общей формулы .-О NtilR)}-, где - имеет указанные значения; R - одинаковый или различный и означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Соединения общей формулы 1 проявляют антигельминтную активность на fllariose хлопковой крысы Zitomosoide carinil при дозе, равной 50100 мг/кг, введенной оральным путем, в день в течение пятидневной последовательной обработки. Токсичность соединений общей формулы I, выраженная в их смертельной дозе 50% (CDso), составляет от 150 мг/кг до 1000 мг/кг (высшая доза) . Пример. К суспензии 90,0 г 2-пиридилтиокарбамата триэтиламмония в 450 мл безводного адетонитрила добавляют при температуре не выше 10°С раствор, содержащий 19,5 г акролеина в 45 мл безводного раствора ацето нитрила. Реакция протекает в течение 1 ч при температуре не выше Юс. Затем при этой же температуре в реак ционный раствор вводят 144 мл водног раствора 2,3 н,соляной кислоты. Обра зовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией затем дважды промывают их в 50 мл ацетонитрила, после чего трехкратно промывают в 120 мл дистиллированной воды, а затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20°С. Получают первую фракцию - 17,8 г соединения, плавящегося при 115°С. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (200 мм рт.ст.) при 45°С. Полученный остаток растворяют в 600 мл метиленхлорида. Органический раствор четырехкратно промывают в 600 мл дистиллированной воды высушивают на сульфате натрия и выпа рива,ют, Полученное соединение (50,0 очищают рекристаллизацией в 150 мп этанола. Получают вторую Фракцию 13,3.г соединения, плавящегося при 113-115°С. Обе полученные фракции соединяют и растворяют в 170 мл кипящего метиленхлорида, затем добав ляют 170 мл этилового эфира. После трехчасового охлаж;1;ения до 2°С образуются кристаллы, которые отделяют фильтрацией,промывают в смеси, содержащей .15 мл метиленхлорида в 60 м этилового эфира, и сушат при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.) при . Таким образом получают 23,0 г 4-окси-З-(2-пиридил)-1,3-пергидротиа зин-3-тион, плавящийся при 120°С. При осуществлении анализа получен ного соединения по инфракрасному спе тру в хлормуравьином растворе отмечают наличие полосы 1725 см, которая может соответствовать максимально 5% 2-пиридилдитиокарбамат-2-этилформила. Эта полоса не была замечена при анализе этого соединения через ламель в вазелине. Пример2. К суспензии 45,0 2-пиридилтиокарбамататриэтиламмония в 28Q мл безводного ацетонитрила пр ливают при температуре не выше 5 С, раствор 11,6 г 3-бутен -2-она в 15 мл безводного ацетонитрила. Реак ция протекает в течение 2 ч при тем пературе не выше 2°С. Затем при те пературе не выше 0®С в реакционную смесь вводят 47,5 мл эфирного 3,5 н раствора безводной соляной кислоты Хлоргидратризтиламин отделяют фильт цией и двукратно промывают в смеси 40 мл ацетонитрила и 140 мл этилово го эфира. Растворители удаляют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 45°С. Остаток обрабатывают 600 мл этилового эфира. Эфирный раствор дважды промывают 240 мл дистиллированной воды, сушат на сульфате натрия и выпаривают. Полученный остаток (30,2 г) растворяют в 120 мл метиленхлооипа, после чего вводят 25,0 г двуокиси кремния (0,2-0,5 мм ) а затем выпаривают растворитель. Двуокись кремния, пропитанную этим соединением, загружают в колонну, имеющую диаметр 4 см, содержащую 300 г двуокиси кремния (0,2 0,5 мм). Осуществляют последовательную промывку сначала смесью 1600 мл циклогексана и 40U мл этилацетата, а затем смесью 375 мл циклогексана и 125 мл этилацетата, которые потом удаляют. Процесс промывки продолжают, используя смесь 1800 мл циклогексана и 600 мл этилацетата. Элюат собирают затем выпаривают насухо при пониженном давлении С20 мм рт.ст. при 45°С. Полученные кристаллы (24,5 г т. пл. около ) обрабатывают в смеси 60 мл окиси изопропила и 60 мл этилового эфира. Фильтрованием отделяют кристаллы, промывают их последовательно в смеси 25 мл окиси изопропила и 25 мл этилового эфира, а затем дважды в 50 мл окиси изопропилена, после чего сушат при пониженном давлении С20 мм рт.ст.) при 40°С. Таким образом получают 21,2 г 2-пиридилдитиокарбамат-3-оксобутила (структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине, плавящегося при 74°С. П р и м е р 3. Опыт осуществляют в условиях, аналогичных указанным в поимеое 2, однако используют 54,0 г 2-пиридилдитиокарбаматтриэтиламмония и 17,0 г 1-пентен-З-она в 400 мл безводного ацетонитрила при температуре не выше 5С. Реакция протекает в течение 3 ч при . Неочищенное соединение (45,0 г растворяют в смеси 200 мл хлороформа и 50 мл этилацетата. Осуществляют хроматографию на колонке диаметром 6 см, содержащей 600 г двуокиси кремния (0,0630,2 мм). Промывку ведут смесью 400 мл хлороформа и 100 мл зтилацетата, которую затем удаляют, после чего смесью 2800 мл хлороформа и 700 мл этилацетата, которую собирают и выпаривают досуха при пониженном давлении, (20 мм рт.ст.) при . Полученное соединение 30,0 г) счищают рекристаллизацией в смеси 30 мл ацетонитрила и 60 мл окиси изопропила-. Получают 16,0 г 2-пиpидиJщитиoкapбaмaт-3-оксопентила, плавящегося при 80 С.
Структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине.
Пример 4. К суспензии 54,2 2-пиридилдитиокарбамата триэтиламмония в 150 мл безводного ацетонитрила прибавляют при температуре не выше 5°С, раствор 22,5 г 2,2-диметил-4-пентен-3-она в 50 мл безводного ацетонитрила . Реакция протекает в течение ,2 ч 5-.. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.) при . Полученный остаток растворяют в 600 мл метиленхлорида. Органический раствор четырехкратно промывают в 600 мл дистиллированной воды, сушат на сульфате натрия и выпаривают . Полученное соединение (58,0 г) растворяют в смеси 360 мл хлороформа и 40 мл этилацетата.
Затем осуществляют хроматографию раствора на колонке диаметром 6 см, содержащей 600 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм). Промывку ведут сначала смесью 620 мл хлороформа и 80 мл этилацетата, которую затем удаляют, после чего смесью 3000 мл хлороформа и 350 мл этилацетата, которую потом собирают и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.) при . Полученное соединение (42,0 г) очищают рекристаллизацией в 200 мл окиси изопропила. Получают 36,0 г 2-пиридилдитио.карбамат-4,4-диметил-З-оксопентила, плавящегося при . Структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине.
Пример 5. К суспензии ,91,5 (5-хлор-2-пиридил)-дитиокарбамата триэтиламмония в 450 мл безводного ацетонитрила добавляют при температуре не выше , раствор 17,6 г акролеина в 45 мл безводного ацетонитрила. Реакция протекает в течение 90 мин при температуре не выше 5с. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, после чего промывают в 50 мл ледяного ацетонитрила, а затем в четырехкратно в 480 мл дистиллированной воды,после чего сушат на воздухе . Полученное соединение (38,8 г т.„д 136-1370С) очищают рекристаллизацией в 240 мл ацетонитрила. Получают 33,2 г 3-(5 -хлор-2-пиридил) 4-окси-1,3-пергидроТйазин-2-тиона, плавящегося при 141°С.
При осуществлении анализа полученного соединения по инфракрасному спектру в хлормуравьином растворе отмечают полосу 1720 см, которая соответствует (максимально) 5% (5-хлор-2-пиридил)-дитиокарбамат-2-формилэтила. Эта полоса не была замечена при анализе этого соединения через ламель в вазелине.
Пример 6. К суспензии 110 г (5-хлор-2-пиридилдитиокарбамат)триэтиламмония в 540 мл безводного, хлороформа прибавляют при температуре не выше 5С, раствор 25,6 г З-бутен-2она в 90 мл безводного хлороформа. Реакция протекает в течение 1 ч при 5 температуре не выше 5°С. Затем при температуре не выше в названную смесь вводят 97 мл эфирного раствора 3,7 н. соляной кислоты и разбавляют 500 мл хлороформа. Хлормуравьиный
Q раствор трижды промывают в 450 мл
дистиллированной воды, сушат на сульфате натрия и выпаривают. Полученный остаток (95,0 г) растворяют в 300 мл метиленхлорида, затем вводят в полученный раствор 60,0 г двуокиси
5 кремния (0,2-0,5 мм), после чего растворитель выпаривают.
Двуокись кремния, пропитанную этим соединением, загружают в колонку диаметром 7,5 см, содержащую 900 г
0 двуокиси кремния (0,2-0,5 мм). ОсущестБляпт последовательную промывку сначала смесью 6 л циклогексана и 1 л этилацетата, которую затем удаляют, а потом смесью 11,4 л циклогексана
5 и 6,6 л этилацетата, которую собирают и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 45 С. Полученное соединение (65,2 г, т.пл.-: 116°С) очищают двойной рекристаллизаQ цией последовательно в 210 мл ацетонитрила, а затем в смеси 250 мл хлороформа и 250 мл этилового эфира. Таким образом получают 47,5 г (5-хлор-2-пиридил)дитиокарбамат-3-окс собутила, плавящегося при 120°С. Структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине.
Пример 7. Опыт осуществляют в условиях, аналогичных указанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 91,5
(5-хлор-2-пиридил)-(дитиокарбамат-3-этиламмония и 28,0 г 1-пентен-З-она в 600 мл безводного хлороформа при температуре не выше 5°С. Реакция протекает в течение 2 ч при температуре не выше 5с. Полученный неочищенный продукт (90,0 г) растворяют в 400 мл метиленхлорида. Осуществляют хромате;графию раствора на колонке диаметQ jром 6,5 см, содержащей 750 г двуоки си кремния (0,063-0,2 мм), Осуществляют промывку сначала 1500 мл метиленхлорида, который удаляют, а затем 6 л метиленхлорида, который собиргиот и выпаривают досуха. Полученное соединение (59,1 г) очищают рекристаллизацией в смеси 60 мл ацетонитрила и 120 мл окиси изопропила. Получают 49,0 г (5-хлор-2-пиридил)- дитиокарбамат-3-оксопентил, плавящийся при
0 . Структура соединения определена по инфракрасному спектру в вазелине.
Пример 8. К суспензии 82,0 г(5-хлор-2-пиридил) -дитиокарбс мат
5 триэтиламмония в 400 мл безводного
