Способ получения 1,3-бис( - бРОМАлКил)-или 3-( -бРОМ-АлКил)-ХиНАзОлиНдиОНОВ-2,4 Советский патент 1981 года по МПК C07D239/96 A61K31/517 

|гладко и однозначно без образования каких-либо побочных продуктов,

Однако не известно ни одного N - -(It) -галогеналкил) -хиназолиндиона-2,4 полученного алкилированием солей хиназолиндиона-2,4. Это объясняется сложностью и неоднозначностью реак ции взаимодействия солей хиназолиндионов-2,4 с ci ; U -дигалогеналканами, которая теоретически может привести к образованию большого числа разнообразных би- и трициклических а также полимерных продуктов.

Целью изобретения является разработка нового одностадийного способа получения новых 1, З-бис- (о-бромалкил) или 3-(1У-бромалккл)-хиназолиндионоз -2,4 на основе доступных реагентов, обладающих ценными свойства.ми. Предлагается способ пслучэния 1,3йис-(ш-бромалкил)- или 3-(со -бром- , алкил)-хиназолиндионов-2,4 формулы, I, заключающийся в том, что динатриевую ИЛИ мононатриевую соль хиназолиндйОНОв-2,4 подвергают взаимодействию с 8-10 или 4-5 кратным полярньл количеством о / Ш-дибрсмалканз в среде органического растворителя, например диметилформамида, при 30-70°С.

Установлено, что характер взаимодействия N-солей хиназолиндионов-2,4 с с, иУ-дибромалкэламк определяется в первую очередь, соотношением реагирующих- веществ и температурным режимом. Уменьшение количества вводимого в реакцию дибромалкана приводит к резкоку умены 1е ;и;о зыходов N-((Ji;. -бромалкнл) -хиназт.-инлионов-2,4 и к образованию другкк гюбоч-ных продуктов. Это свидетельствует о том, что взаимодействие Na-солей; хиназолиндионов-2 , 4 с а . , О- -дибромалканами. не является очевидным и не может рассматриваться как частный случай алкилирования N а-солей хиназолиндионов-2, 4 моногалогеР алканами.

Строение полученных соединений доказано при помощи тонкослойной хроматографии, данными ИК- и УФ-спектроскопии.и подтверждено данными элеменного анализа.

Пример 1. Получение ди Ма-соли хиназолиндиона-2,4.К раствору 14,6 г МаОН в 500 мл воды при перемешивании добавляют 30,0 г хиназолиндиона-2,4, смесь нагревают до 55-60с и перемешивают пр этой, температуре 0,5 ч. Прозрачный раствор выливают на 1,5 л изопропанола. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно изопропанолом, эфиром. Полученную ди-Ма-соль сушат азеотропно бензолом

К 10,0 г ди-На-соли хиназолиндиона-2,4 в 400 мл абсолютного ДМФА при перемешивании добавляют 78,00 г 1,3-дибромпропана. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 50-70 0 до рН 7 Выпавший осадок отфильтровывают (филтрат А) промывают водой, ацетоном и долучают 2,40 г непрореагировавшего хиназолиндиона-2,4. Из фильтрата А .отгоняют ДМФА и избыток 1,3-дибромпропана. Остаток обрабатывают смесью бензол-эфир, фильтруют (фильтрат Б) . Не растворившийся в этой смеси осадок дважды перекристаллизовывают из м - ксилола и получают 1,40 г (15% 3-(бромпропил)-хиназолиндиона-2,4 в виде бесцветных иголочек, т.п 197-198°С.

Найдено, %: с 46,52; Н 3,69; N 9,81; Вг 28,15.

С Н ВгО,М2

Вычислено, %:с 46,70; Н 3,89; N 9,90; Вг 28,30.

Фильтрат Б .концентрируют и хроматографируют на колонке с Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом После упаривания эфирных фракций получают 7,20 г (53%) 1, 3-бис (Jf-бромпропил)-хиназолиндиона-2,4 в виде прозрачного бесцветного масла, которое при остывании закристаллизовывается; т.пл. его 91-92С.

Найдено, %: С 40,96; Н 3,93; N 6,95; Вг- 39,57.

С14Н бВ :сг02%.

Вычислено,- %: С 41,65; Н 3,96; N 6,93; BS 39,60.

Пример 2 . Получение 1,3-бис-( СХ/-бромбутил) - и 3-(ау-бромбутил) -хиназолиндионов-2,4.

К смеси 8,0 г ди-Ма-соли хиназолиндиона-2, 4 и 300 мл абсолютного ДМФА прибавляют 84,0 г (10 кратный мольный избыток) 1,4-дибромбутана. Реакционную смесь перемешивают 3,5 ч при 40-70°С до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, после промывки водой и ацетоном получают 1,40 г непрореагировавшего хиназолиндиона-2,4, ДМФА и избыток 1,4-дибромбутана . отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают 120-150 мл эфира. Нерастворившийся осадок отфильтровывают (фильтрат А), перекристаллизовывают из смеси бензол-петролейный эфир (4:1) и получают 1,20 г (13%) 3-(Ш-бромбути хиназолиндиона-2,4, т.пл. 182,5 184°С.

Найдено, %: С 48,80; Н 4,50; N 9,35; BV- 26,67,

. H BrOaN.

,Вычислено, %: С 48,48; Н 4,38; N 9,43 Вг 26,94,

Эфирный раствор (фильтрат А) концентрируют и хроматографируют на колонке с .Оз, Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом, хлороформом. После упаривания эфирных фракций получают 6,95 г (52%) 1,3-бис-(ш-бромбутил)-хиназолиндиона-2,4 в виде прозрачного желтоватого вязкого масла.

Найдено, %: С 44,62; Н 4,70; N 6,42; Вг 36,91. Вычислено, %: С 44,44; Н 4,63; N 6,48; BV 37,03. Пример 3. Получение 1, ( (jy-бромгексил) - и 3-( tw-бромгек сил)-хиназолиндионов-2,4. 9,0 г ди-Na-coли хинаэолиндиона-2,4 и 107,0 г 1,б-дибромгексана в 350 мл абсолютного ДМФА перемешивсиот 3,5 ч при 40-70°С до рН 7. ДМФА и избыток 1,б-дибромгексана отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают хлороформом, фильтруют. Хлороформ упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью бензол-зфир (1:3). Нерастворившийся в этой смеси осадок от фильтровывают (фильтрат А), промывают эфиром, перекристаллизовывают из тол )ла и получают 1,40 г (10%) 3- . It. -бромгексил) хиназолиндиона-2 ,4, .т,пл. 147-148°С. Найдено, %: С 52,19; Н 5,387 Ы 8,62; Вг 24,36. С 4Н-пВ 02%Вычислено, %: С 51,77; Н 5,23; N 8,61;ВУ 24,60, Фильтрат А концентрируют и хроматсграфируют на колонке с . Ко:лонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом. Щосле упаривания эфирных фракций пол чают 12,80 г (60%) 1,3-бис-(оу-бромг сил)-хиназолиндиона-2, 4 в ви.е прозрачного бесцветного масла, Н) 1,5659 Найдено, %: С 49,38; Н 5,70; N 5,62; Вг 32,70, СзоНгеВг ОзЫг . Вычислено, %: С 49,20; Н 5,73; N 5,73; By 32,80. Пример 4. Получение 3-(Ш-бромпентил) - и 1,3-бис-( ш-бромпентил)-хиназолиндионов-2, 4 К раствору 3,70 г NaOH в 150 мл дистиллированной воды прибавляют 15,0 г хиназолиндиона-2,4 и перемеши вают до полного растворения последнего при 50-60°С. Затем воду отгоняют в вакууме. Полученную моно-Ма-сол хиназолиндиона-2,4 растирают в порошок и сущат азеотропно бензолом. Сухую натриевую соль заливают 350 мл абсолютного ДМФА и 85,2 г 1,5-дибром пентана,Реакционную массу перемешивают 4 ч при 45-7 до рН 7. Раствор отфильтровывают от NaBr и непрореагировавшего хйназолиндиона -2,4 (выделяют 4,0 г), ДМФА и избыток 1,5-дибромпентана отгоняют в вакууме Остаток обрабатывают бензолом, фильт руют. Не растворившийся в холодном бензоле осадок перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир - бензо (1:3) и получают 6,65 г (38%) 3- . . -(ци-бромпентил)-хиназолиндиона-2,4, т.пл. 170-172°С, Найдено, %: С 49,52; Н 4,96; N9,08. С,, H 5Blr-02N2. Вычислено, %: С 50,16; Н 4,82; N 9,00. Бензольный фильтрат концентрируют и хроматографируют на колонке с Ae.jQ). Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом, хлороформом. После упаривания эфирных фракций получают 7,25 г (28%) 1,3-бис-(UO -бромпентил)-хйназолиндиона-2, 4 л виде прозрачного бесцветного масла, 1,5830. Найдено,С: с 47,13; Н 5,32; N 6,13; Вг- 34,45. -18 Н- дВГаОаЫй. Вычислено, % С 46,95; Н 5,21; W 6,08; Ву 34,78. П р и м е р 5. Получение 1-метил3-{Ш-бромбутил)-хиназолиндиона-2,4, К раствору 1,92 г Ыа в 200 мл абсолютного н-бутанола црибавляют.. 14,70 г 1-метилхинаэолиндиона-2,4. Смесь кипятят при перемешивании в течение 2 ч. Бутанол отгоняют в вакууме . Полученную Na-соль 1-метилхиназолиндиона-2,4 заливают 500 мл абсолютного ДМФА, перемешивают 0,5 ч. Часть ДМФА отгоняют в вакууме (с целью удаления остатков бутанола). К охлаждаемой до комнаткой температуры реакционной смеси добавляют 72,0 г 1,4-дибромбутана и перемешивают 3 ч при 35-70°С до рН 7. ДМФА и избыток 1,4-дибромбутана отгоняют в вакууме. Сухой остаток обрабатывают горячим бензолом, фильтруют. Из осадка выделяют 1,50 г непрореагировавшего 1-метилхиназолинлиона 2,4. Бензольный раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют орячим. Бензол отгоняют в вакууме, оставшееся маало закристаллизовывается, Его перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир - метилзтилкетон (1:1) и получают 21,50 г (93,5%) 1-метил-З-(ш бромбутил)-хиназолиндиона-2,4, т,пл. i43-144, 5°С. Найдено,S: С 50,3; Н 4,81; Н 9,14; Вг 25,62. С,, ВгО,,Мл . Вычислено,,%: С 50,0; Н 4,82; N9,0; Вг 25/72. Формула изобретения Способ получения 1,3-бис-( ц)-бромалкил)-или 3-(U) -бромалкил)-хиназолиндионов-2 ,4 общей формулы где ПРИ R -Н R-(СН,;)Вгг при R- (CH2)h Bv- R-CHj или (СНа)м Вг, , отличающийся тем, что динатриевую или ;мононатриевую соль хиназолиндионов-2,4 подвергают вза7 .8022808

имодействию с 8-10 или 4-5-кратнымИсточники информации, молярным количеством d. , ш-дибром-принятые во внимание при экспертизе алкана в среде органического растворителя при 30 -70°С.1. Авторское свидетельство СССР 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю-, 278700, кл. С 07 D 239/96, 1968. щ и и с я тем, что в качестве раст-. 2 .N.A.Uang-e ,F.S-Sfie-ib&eg, 0-Лт Cliem ворителя используют диметйлформамид.5ос.,19ЪЭ,55 ,р.2и%--)Ь.