Способ совместного получения 1,3-бис ( @ -галогеналкил) и @ -( @ -галогеналкил)-5,5-диэтилбарбитуровых кислот Советский патент 1983 года по МПК C07D239/62 A61K31/515 

оо

CD

1

tsD

сл Изобретение относится к способу совместного получения новых биолог ческих активных соединения 1,3-бис г(и1-галогеналкил )-и Ы-{ш-галогенал кил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот общей формулы О I (JJ где R - Ha2; 1Ц- H или (CH2)o HaJ; n 3-6, при n 3 или 6, Ha Clj. при n 4 или 5, Ha - Br, которые могут найти применение в ме дицине. Известны способы получения 1,3-бис-галогенилалкил-5,5-дизамещенны барбитуровых кислот общей формулы (нОлНае} 0 где R2 - Н, ( На - F, Вг, CI; n 1,2} R - алкил; - алкил, фенил. 1,3-Бис-(галогенметил -барбитал получены при обработке соответствую щего барбитала смесью , CHaCOHa и ННа2 в присутствии ZnCl2S 4 или ЗрВГц 13 или при взаимодействии 1,3-бис-(метоксиметил )-барбитала со смесью СНзСОНа и . Известен способ получения Ы-(Ь-хлорэтил )- и 1, 3-бис-(р-хлорэтил )-5,5-диалкилбарбитуровых кислот (G, n 2 ) путем алкилирования кали вых солей 5,5-диалкилбарбитуровых кислот бис (хлорэтил ./сульфатом 2 Известны способы получения К-(р-галогенпропил )-5,5-диалкилбарбитур вых кислот путем присоединения гало генводородов к соответствующим N-аллил-5,5-диалкилбарбитуррвым кисл там или взаимодействием N-(р-галогенпропил ) мочевины с дихлорангидри дами диалкилмалоновых кислот 4. Однако ни один из известных способов не пез,воляет получить 1, 3-бис(и;-галогеналкил ) и Ы-(ш-галоген алкил )-5,5-дизамещенные барбитуровые кислоты, где атом галогена нахо дится на расстоянии трех и более ме тиленовых групп от атомов азота пир мидинового цикла. Главным недостатком известных методов является отсутствие вариабельности: для каждого значения n (() приходится использовать инди-видуальный способ получения соответ ствующей Ы-галогеналкил-5,5-дизамешейной барбитуровой кислоты. Кроме того, некоторые из приведенных способов (например I , гдеп 2) сложны и многоступенчаты. Цель изобретения - простой одностадийный спосЬб совместного получения 1, 3-бис (и -галогеналкив и Н-(и)-галогеналкил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот. Поставленная цель достигается способом совместного получения 1,3-бис(и)-галогеналкил /- и Ы-(ы-галогеналкил)-5,5-диэтилбарбитуровых кислот общей формулы (I) путем взаимодействия мононатриевой соли 5,5- .-диэтилбарбитуровой кислоты и ot , Lo-дигалогеналканов, взятых в мольном соотношении 1:4-5, в среде диметилформамида при 35-90с. Способ позволяет получать совместно 1, 3-(.ы-галогеналкил )- и N-(ш-галогеналкил )-5,5-дизтилбарбитуровых кислот в одну стадию. Процесс взаимодействия солей барбиталов с C3t,to -дигалогеналканами сложный и неоднозначный, может привести к большому числу разнообразных бициклических и полимерных продуктов, характер взаимодействия .натриевой соли 5,5-диэтилбарбитуров6й кислоты с oL, (X) -дигалогеналканами определяется соотношением реагирующих веществ и температурным режимом. Строение полученных соединений доказано на основании данных ИК- и УФ-спектроскопии и элементного анализа. Индивидуальность соединений подтверждена тойкослойной хроматографией . Строение полученных соединений доказано на основании данных ИК и УФ-спектроскопии и элементного анализа. Индивидуальность соединений подтверждена тонкослойной хроматографией. Хроматографию осуществляют в тонком слое широкопористого силикагеля по Питри с люминисцентным индикатором для УФ 254 на алюминиевой подкладке. Проявления ведут в следуюш,их системах: бензол-петролейный эфир 20:1; гексан:хлороформ:метанол 170:150:1 ; гекс н:хлороформ:метанол 10:9,5:1; бензол:метанол 1:0,8. Пример 1. Получение мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой.кислоты. В 200 мл воды растворяют 13,00 г NaOH и к полученному раствору прибавляют 60,00 г диэтилбарбитуровой кислоты. Прозрачный раствор выливают в 2000 мл изопропилового спирта. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают бензолом, эфиром. Полученную натриевую соль сушат азеотропно бензолом. Совместное получение Ы-( -хлорпропил ) и 1, 3-бис-(|р-хлорпропил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот. К 15,00 г мононатриевий соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в 150 мл абсолютного диметилформамида при перемешивании добавляют 41,00 г 1,3-дихлорпропана. Реакционную смес перемешивают 5 ч при 60-85с до рН 7. ДМФА и избыток 1,3-дихлорпропана отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают 200 мл бензола. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом вСдой, еще раз бензолом и выделяют 4,5 г исходной 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты. Бензольный фильтрат концентрируют в вакууме, хроматогра фйруют на колонке с окисью алюминия Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом хлористым метиленом, н-пропило вым спиртом. После упаривания эфир ных и бензольных фракций получают 8,5 г (69%) 1,3-бис-(у-хлорпропил ) -5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в де прозрачного бесцветного масла, 1,5030; RrO,397; Rг 0,536. Найдено,%: С 50,05; Н 6,60; N 8,48; С 20,99. Вычислено,%: С 49,85; Н 6,53; N 8,30; С 21,06, ИК-спектр -4, см, КВг: 1692, 1755 (с 0). Из фракции н-пропилового спирта получают 4,00 г (21%) Ы-(у-хлорпро пил)-5,5-диэтилбарбитуровой кислот В виде малоподвижного масла, котор закристаллизовывается; т.пл. в688°С ( петролейный эфир-бензол ). Найдено, %: С 50,80; Н 6,80; N 10,57; С1 13,56. (R,, 0,525;R., 0,553 c,,,,,. ено,%: С 50,67; Н fe,52; N 10,75; С1 13,63 (Молекулярная масс найдено 257,8 вычислено 260,5 К СМ-, КВг: 1685, ИК-спектр: V 1720, 1760 (с О ),. 3145, 3240 (NH Пример 2. Сов естное полу чение Ы-(и)-бромбутил и 1,3-бис{и) -бромбутил/-5,5-диэтилбарбитуровых кислот. к 20,00 г мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой хислоты в 200 мл абсолютного ДМФА при переме шивании добавляют 84,00 г 1,4-дибр бутаиа. Реакционную смесь перемеши вают при 35-65С 4 ч до рН7, ДМФА и изJбытoк дибромбутана отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают 200 бензола и выделяют 5,0 г исходной барбитуровой кислоты. Бензольный раствор концентрируют и хроматогра фируют на колонке с окисью алюмини ния. Колонку промывают последоваельно петролейным эфиром, эфиром, лороформом, н-пропиловым спиртом. осле упаривания фракцией эфира полуают 13,70 г (б5% ) 1,3-бис-(ы-бромутил)-5,5-диэтилбарбктуровой кислоы в виде прозрачного масла п 1,5220. ,414; R-20,570. Найдено, %: С 42,68; Н 5,55;. N 6,42;Вг 34,92. C gH cBr N-Oi Вычислено, %: С 42,30; Н 5,72; N 6,16;Вг 35,20. ИК-сцектр: л1 , см-, КВг: 1700, 1760 (С О ). Из фракций хлороформа и н-пропиового спирта вьщеляют 5,6 г (19%) -((А)-бромбутил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде малоподвижного асла, которое при стоянии закристализовывается, т. пл. 80-81 °С ( бe зoлпетролейный эфир). , 558;R j O,586. Найдено,%.: С 45,18; Н 5,95; N 8,99; Вг 24,96. О Вычислено, %: С 45,15; Н 5,95; N 8,76; Вг 25,08. (Молекулярная масса 322, вычислено 319). ИК-спектр: V, см, КВг: 1680, 1720, 1760 (С 0), 3140, 3250 (NH). Пример 3. Совместное получение 1,3-бис-(ш-бромпентил ) и N-(ui -бромпентил )- 5,5-диэтилбарбитуровых кислот. К 15,00 гмононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в 150 мл абсолютного ДМФА прибавляют 68,00 г 1,5-дибромпентана. Смесь перемешивают 3 ч при 45-75 с (рН 7) . ДМФА и избыток 1,5-дибромпен.тана отгоняюх в вакууме. Остаток обрабатывают бензолом, фильтруют и выделяют 3,5 г исходной 5,5-диэти,лбарбитуровой кислоты. Фильтрат .концентрируют, и хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом, хлористым метиленом и н-пропиловым спиртом. После упаривания первой эфирной фракции (0,6 л) получают 9,50 г (54% ) 1,3-бис-(ы-бромпентил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде желтоватого прозрачного масла. 2,° 1,5156. Нр-0,428; R-foO.SBS. Найдено, %: С 44,88; Н 6,25; N 5,79; Вг 33,43, .Ъ Вычислено, %: С 44,81; Н 6,22; N 5,81; Вг 33,19, ИК-спектр: V, см , КВг: 1690, 1755 (с 0). Вторая .эфирная фракция дает в остатке 1,50 г масла (смесь монети диалкилированных продуктов ), После упаривания фракции н-пропилового спирта получают 4,40 г

(18%) Ы-(ы-бромпентил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде вязкого прозрачного масла.К. О, 571; R,f 0,586

Найдено,.% С 46,44;Н 6,30; N 8,74; Вг 23,92.

C.jH,. BrNxOi

Вычислено, %: С 46,85; Н 6,31; N 8,41; Вг 24,02.

ИК-спектр: V см КВг: 1690, 1720, 1755 (с 0); В135, 3250 (NH).

Пример 4. Совместное получение 1, 3-бис-{и1-хлоргексил ) и N-(ы-хлоргексил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот.

Смесь 15,00 г мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты и 56,00 1,6-дихлоргексана в 150 мл абг солютнрго ДМФА перемешивают при 65-90 с 3,5 ч ( рН 7). Раствор фильтруют, ДМФА и избыток 1,6-дихлоргексана отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают 400 мл смеси бензола с зфиром (.1:1), фильтруют и выделяют 5,00 г исходной диэтилбарбитуровой кислоты. Фильтрат концентрируют и хроматографируют на колонке с окисью алюминия.Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, .бензолом, хролоформом и н-пропиловым спиртом.

После упаривания эфирных фракций получают 11,10 г (72,5% 1,3-бис-(w-хлоргексил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде прозрачного легкоподвижного масла, п 1,4894. ,448; Rf20,606.

Найдено, %: С 57,10; И 8,29; N 6,68} С1 16,75.

C-oHj CtjNjO,

Вычислено, %: С 57,00; Н 8,08; N 6,65; С1 16.

ИК-спектр: V, см-, КВг: 1688, 1750 (с 0).

Из фракции н-пропилового спирта получают3,50 г (16% ) Ы-(и)-хлоргексил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты

yf}

в виде бесцветного масла, пд Г,499Ь. RJJ 0,589; R 0;635.

ИК-спектр: V , см- , КВг: 1690, 1720, 1755 (); 3140, 3250. Найдено,%: С 55,40; Н 7,76; N 9,07; CI 11,56 С Нз СЗЫдОз Вычислено, %: С 55,54; Н 7,60;

N 9,26; С2 11,74. ИК-спектры 1,3-бис-(ш -галогеналкил)-5,5-диэтилбарбитуровых кислот имеют две полосы поглощения при 1688-1700 см (интенсивная ) и 1755-1760 см(слабая), и не имеют - полос поглощения VMH 3100-3330) и л(.ц (1630 см-). В ИК-спектрах 1,3-бис-(ш-галогеналкил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот проявляются две полосы: .д при 1690-1700 мг 0 интенсивная и 1750-1760 мг (слабая ) и отсутствует поглощение в области VIHH 3100-3300 см и VC N при 1630 см . Ы-(и -галогеналкил) -5,5-диэтилбарбитуровые кислоты, 5 как и все моно-Н-алкил-5,5-диэамещенные барбитуровые Кислоты имеют в ИК-спектрах три полосы поглощения, принадлежащие трем карбонильным группам и две полосы поглощения, 0 относящиеся к NH-rpynne.

УФ-спектр раствора N-(u)-6pOM6yтил)-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в хлороформе .длинноволновый максимум при 221 Нм, а 1,3-бис-(и15 -бромбутил)-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты - при 227,5 нм, что близко к максимумам соответствующих УФспектров N-метйл и 1,3-диметил-5,5диэтилбарбитуровых кислот.

Предлагаемой способ позволяет получать совместно новые биологически активные соединения: 1,3-{и-галогеналкил/ и Ы-(ш-галогеналкил -5,5диэтилбарбитуровые кислоты.

СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОГО ЕНИЯ 1,3-бис-(ы -ГАЛОГЕНАЛКИЛ) И N- (оа-ГАЛОГЕНАЛКИЛ )-5,5-ДИЭТИЛБАРБИТУРОВЫХ КИСЛОТ общей формулы : едГ .-, zVs-T -K-R RI г CcHgJtiHalf где R R. х Н или (СН2)„На1} п 3-6 при п 3 или 6 Hal-Cl; при п 4 или 5 , путем взаимодействия мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты Q и oi , ш-дйгалогеналканов, взятых в ьгольном соотношении 1:4-5, в димеСО тилформамнде при температуре 35-90°С