Способ получения 1- - - АРАбиНОфуРАНОзил-5-фТОРциТОзиНА Советский патент 1981 года по МПК C07H19/06 

Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения 1-р-П-арабинофураноэил-5- фторцитозина, который применяют как в качестве про тиволейкозного соединения, так и в качестве полупродукта в синтезе других соединений, обладающих противоопухолевой и противовирусной активностью. Известен способ получения l-Ji-Т)-арабинофуранозил-5-фторцитозина, который заключается в том, что 5-фторцитидин обрабатывают хлорангидридалш алифатических сз -ацилоксикислот в среде инертных органических растворителей 1ацетонитрил,нитрометан,диметилформамид) .Температура про реакции от О до 150°С, продолжительность реакции от 5 мин до 10ч. В качестве промежуточного соединения образуется соответствующее З-О-ацильное производное 0,2-ангидро-5-фторцитидина, которое прение вьщеления гидролиэуют водным раство ром аммиака и целевой продукт выдел ют хроматографией- на ионообменной смоле Дауэкс 1x2 в ОН форме. Элюир вание проводят системой 30%-ный вод ный метанол - 0,1 М бикарбонат триэтиламмония (100:35). В таком способе в качестве реагента используют хлорангидриды ческйх Л-ацилоксикислот.При переходе от низших ot-ацилоксикислот к высшим значительно увеличивается температура проведения реакции (80-150 С) l J. Известно, что использование хлорангидридов высших oi-ацилоксикислот в аналогичной реакции с цитидином приводит .к снижению выхода соответствующего О ,2 - циклоцитидина до 14% р. Учитывая лабильность при высоких температурах исходного 5-фторцитидина, необходимо отметить, что повышение температуры реакции оказывает значительное влияние на выход соответствующего О , 2-ангндро-5-фторцитилина. Недостатком данного способа является также использование в качестве злюента раствора бикарбоната триэтиламмония, для полного удаления которого необходимо многократное упаривание с водой. Это приводит к длительному контактированию 5-фторпроизводного ро щелочным агентом, что крайне нежелательно ввиду лабильности продукта при рН 7. возможности этого метода ограничи-; ваются также доступностью соответствующих оС -ацилоксикислот. Целью изобретения является упрощение процесса синтеза l-jb-T-apaeHHO фуранозил-5-фторцитоэина. Поставленная цель достигается вэа д1Модействием .5-фторцитидина с хлоран гйдридом ацетилсалициловой кислоты в среда сернистого ангидрида с образо ванием промежуточного соединения. Гидролиз которого раствором жидкого аммиака в метаноле значительно упрощает способ ввиду более легкого удаления гидролизующего агента при упаривании. Выделение целевого продукта в кристаллическом виде с помощью ионообменной хроматографии с использованием воды в качестве элюента упрощает стадию выделения и, следовательно, весь процесс в целом. Проведение реакции в жидком сернистом ангидриде, с использованием хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты позволяет получить с количественным выходом 5,3-ди-0-ацильное производное 5-фторциклоцитидина со степенью чистоты, позволяющей исполь зовать его без дополнительной очистки в дальнейшем превращении в арабинофуранозилпроизводное.. Предлагаемый способ позволяет наряду с упрощением процесса также увеличить выход целевого продукта. Способ получения 1-}Ь-о-арабинофуранозил 5-фторцитозина согласно изобретению заключается в том, что 5-фторцитидин подвергают взаимодействию с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в жидком сернистом ангидриде, выделенный промежуточный продукт гидролизуют раствором жидкого аммиака в метаноле и выделяют целевой продукт с помощью ионообменной хроматографии на смоле Дауэкс 1x2 в ОН -форме, используя в качестве элюента воду. Способ поясняется обобщенной схемой уравнения реакции: И кЛ но-1/0 но он Пример 1 . 1-р)-Т)-арабинофу ранозил-5-фторцитозин, Смесь 0,4 г (1,5ммоль) 5-фторцит дина и 1,3 г (б,5ммоль) хлорангидри ацетилсалициловой кислоты в 20 мл жидкого сернистого ангидрида переме .шивают в течение 1 ч при(-10)-(-20) Растворитель испаряют, нагревая рас твор до комнатной температуры, оста обрабатывают эфиром, отфильтровыват выпавший осадок, сушат и получают 3, 5 -ди-О-ацил-0 , 2«-ангидро-1Ь-Рарабинофуранозил-5-фторцитоэин с коичественным выходом. Без дополнительной очистки продукт растворяют в 50мл насыщенного при 0°С растворе аммиака в метаноле и выдерживают при комнатной температуре до полного исчезновения исходного соединения (5-10 ч), осуществляя контроль тонкослойной хроматографией на силикагеле в системе н-бутиловый спирт: уксусная кислота: : вода 5:3:2. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в метаноле и обрабатывают 10 мл ионообменной смолы Дауэкс 1x2 в ОН форме. Смолу отфильтровывают и -промывают водой. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в небольшом объеме воды;наносят на колонку 2x15 см ионообменной смолой Дауэкс 1x2 в ОН форме и элюируют продукт водой. Фракции, содержащие . продукт, собирают, упаривают досуха и кристаллизуют из спирта. Получают 0,2 г (50%) 1-р-1 -арабинофуранозил-5-фторцитозина, т.пл, 228-231 С (разл,). о УФ-спектр,Л 238 нм ( 9500), 282 нм ( 9500) , Найдено, %: С 41,50; Н 4,45; N 15,95, Сд N3 Вычислено, %: с 41,37; Н 4,59; N 16,09. Пример 2, Смесь 1,0 г (3,7 ммоль) 5-фторцитозина и 3,2 г (16,0 ммоль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в 40 мл жидкого сернистого ангидрида перемешивают в течение 1,5 ч при (-10)-(-20)° С. Сернистый анги,црид испаряют, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровывают образовавшееся диацильное производное О , 2 -ангидро-5-фторцитидина и растворяют его в 80 мл насыщенного при О С растворе аммиака в метаноле. Выдерживают раствор при комнатной температуре 7 ч, упаривают досуха, растворяют в метаноле и обрабатывают анионообменной смолой Дауэкс 1x2 в ОН -форме. Смолу отфильтровывают, промывают ВОДОЙ и раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в воде, наносят на колонку 5x20 см с анионообменной смолой Дауэкс 1x2 (400 меш-) в ОН -форме и элюируют водой. Фракции, содержащие продукт, упаривают, остаток кристаллизуют из спирта. Получают 0,45 г (45%) 1-р(-1)-арабинофуранозил-5-фторцитозина с теми же характеристиками, что пpoдyкт описанный в примере 1. Используемый в предлагаемом способе хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты является доступным и дешевым реагентом, позволяющим с высокими выходами трансформировать пиримидиновые рибофуранозиды в соответствующие О ,2-циклонуклеозиды. Формула изобретения Способ получения 1-р)-1 -ара6инофур нозил-5-фторцитозина, включающий вза модействие 5-фторцитидина с хлоран-гидридом карбоновой кислоты в инертном органическом растворителе, выделение промежуточного продукта и его щелочной гидролиз в среде, содержащей аммиак, и выделение целевого про дукта с помощью ионообменной крома.тографии на смоле Дауэкс 1x2 в ОН форме, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты используют хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты, в каче-стве инертного органического растворителя - жидкий сернистый ангидрид, щелочной гидролиз осуществляют жидким аммиаком в метаноле, а при выделении целевого продукта в качестве элюента используют воду. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент ФРГ 2166717, кл. С 07 Н 19/06, опублик. 1976 (прототип), 2.Е. К .HamqwuKi ,iA.Pr)5-tasi, 3-P.H-Ver hevden,3.a. NVetfiatt ReacMon of 2.Ac4e6x i-j sobut vst Hatides nth Nucteosides 6 s irithesis anu Biotog-iCdC EYatucJ-tioh o some 3-AMt DeHvativfra of tlie 2,2-Лhhva o-1-(|i-B-qrqbino urano5TJt)-csto5iiie Hs roclltoH(3e -3-iv ed-Ctiehi.,i9,,(976