Способ получения производных 1-(0 @ ,2-цикло- @ - @ -арабинофуранозил) цитозина Советский патент 1982 года по МПК C07H19/08 

Описание патента на изобретение SU960189A1

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-(0 ,2-ЦИКЛО-li-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ ЦИТОЗИНА

Похожие патенты SU960189A1

название год авторы номер документа
Способ получения 1- - - АРАбиНОфуРАНОзил-5-фТОРциТОзиНА 1978
  • Ахрем Афанасий Андреевич
  • Зайцева Галина Васильевна
  • Калиниченко Елена Николаевна
  • Квасюк Евгений Иванович
  • Михайлопуло Игорь Александрович
  • Цех Дитер
SU802285A1
Способ получения 2-хлор-2-дезокси- 5-йОдуРидиНА 1979
  • Ахрем Афанасий Андреевич
  • Зайцева Галина Васильевна
  • Михайлопуло Игорь Александрович
  • Онищенко Тамара Сергеевна
SU833980A1
2-О-Сульфонаты метил 5-О-бензил-3-фтор-3-дезокси-Д-арабинозы в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных 3 @ -фтор-3 @ -дезоксирибонуклеозидов 1987
  • Пупейко Николай Евгеньевич
  • Прикота Тамара Иосифовна
  • Сивец Григорий Гаврилович
  • Квасюк Евгений Иванович
  • Михайлопуло Игорь Александрович
SU1521739A1
L-НУКЛЕОЗИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИ-HBV ИЛИ АНТИ-EBV АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ HBV ИЛИ EBV ИНФЕКЦИИ 1995
  • Чу Чанг К.
  • Ченг Юнг-Чи
  • Рай Балакришана С.
  • Йао Ганг-Квинг
RU2171809C2
1-О-Ацетил-2,5-ди-О-бензоил-3-фтор-3-дезокси-Д-рибофураноза в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных 3 @ -фтор-3 @ -дезоксирибонуклеозидов 1987
  • Пупейко Николай Евгеньевич
  • Прикота Тамара Иосифовна
  • Сивец Григорий Гаврилович
  • Квасюк Евгений Иванович
  • Михайлопуло Игорь Александрович
SU1507764A1
Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей 1983
  • Гюнтер Труммлитц
  • Вольфхард Энгель
  • Вольфганг Эверлейн
  • Гюнтер Шмидт
SU1301314A3
Способ получения 1- -арабинофуранозилцитозина 1972
  • Йири Беранек
  • Томас Й Делия
SU456808A1
Способ получения @ -циклоцитидин- @ -монофосфата и его производных 1981
  • Квасюк Е.И.
  • Кулак Т.И.
  • Михайлопуло И.А.
  • Лидак М.Ю.
  • Дзенитис Я.Р.
  • Рещиков В.П.
  • Фертукова Н.М.
SU1085210A1
Способ получения 2-бензил-3-(3-диметиламинопропилтио)-2 @ -индазола 1980
  • Бруно Сильвестрини
  • Леандро Байокки
SU1042614A3
ПРОИЗВОДНЫЕ СЛОЖНОЭФИРНЫХ ЛИПИДОВ НУКЛЕОТИДОВ 2004
  • Геррманн Дитер
  • Гекль-Острайхер Бригитт
  • Мюллер Христоф
  • Лютц Христиан
  • Войт Роберт
  • Баута Уильям Е.
RU2347786C2

Реферат патента 1982 года Способ получения производных 1-(0 @ ,2-цикло- @ - @ -арабинофуранозил) цитозина

Формула изобретения SU 960 189 A1

1

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 1-(о ,2-циклo- V0-apaби нoфypaнoзил)цитoзинa, которые могут использоваться как промежуточные соединения для получения соответствующих 1 D-арабинофуранозилцитозинов, и находят применение не только как лекарственные вещества, но и как полупродукты синтеза лекарственных веществ.

Известен способ получения 1-fb-D-арабинофуранозилцитозина, где в качестве исходного сахара используется D-арабиноза, которая обрабатывается последовательно цианамидом и циан ацетиленом. Полученное соединение подвергают действию щелочного агента с получением l-j -D-арабинофуранозилцитозина. Выход конечного продукта не превышает 55-57 на исходный сахар 1.

Наиболее близким к изобретению является способ, который заключается в том, что рибофур.анозилцитозин обрабатывается хлорангидридами алифатических cif-ацилоксикислот. Реакция проходит в среде инертных органичесJ ких растворителей (хлороформ, 1,2-диметоксиэтан, ДМФ, ледяная уксусная кислота, ацетонитрил, нитрометан). Оптимальный температурный режим ЗО-ЮО С, оптимальная продолжительность реакции 10-20 ч. На 1 моль цитидина используется 5 моль хлорангидрида о -ацилоксикислот .

В указанном способе получения и 1-(0 ,2-цикло- Ь-0-арабинофуранозил) цитозина используют в качестве реагента хлорангидриды алифатических ot-ацилокс и кислот. При переходе от низших о гацилоксикислот к высшим 20 значительно увеличивается температура проведения реакции (80-150°С) и время протекания реакции (IO-2t ч) : в результате чего выход продукта снижается и не превышает 68%. При переходе от первоначально об разующегося диоксаланового произ-водного к 1-(3-0-ацетил-Сг,2-цикло-р-0-ара6инофуранозил)цитозину время гидролиза в спирте нормального строения в присутствии катал 1затора НСС составляет V7 . Возможности этого метода лимитируются доступностью соответствующих ot 9цилоксикислот, Цель изобретения - повышение выхода .целевого продукта и упрощение процесса. Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 1-(0,2-цикло-(-0-арабинофураноэил)цитозина общей формулы где. R СНт,илиН, Яо- С-СНлМЛиИ, и О взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацилоксикарбоновой кислоты в среде нейтрального органического растворителя при с последую щим, в случае необходимости, гидрол зом в спирте нормального строения в присутствии кислотного катализатора в качестве хлорангидрида ацилоксика боновой кислоты используют хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты. Кроме того,при получении целево продукта общей формулы 1, где R R - С-СН,, в качестве кислотного к 0 тализатора применяют НСВ. Кроме того, при получении целево го продукта общей формулы 1, где R., в качестве кислотного ката лизатора применяют хлористый ацетил П р и м е р 1. 1-(3-0-ацетил-0 2-цикло-(Ь-0-арабинофуранозил.)цитози на гидрохлорид. Смесь 2,3 г (0,01 моль) цитидина, 5,95 г (0,03 моль) хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты в 10 мл безводного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре 4 ч, после чего прозрачную реакционную массу выливают в 500 мл безводного эфира и перемешивают 15 мин. Осадок фильтруют, промывают безводным эфиром, сушат и получают ,б5 г гидрохлорида 1 З-О-ацетил-5-0- 2-метил-1 ,3-бензодиоксан-4-6н-2-ил)-0 ,2-цикло- -0-арабинофуранозил цитозина с количественным выходом. Без какой либо очистки 1 г (о ,002моль) указанного продукта прибавляют к 25 мл 0,05 мл раствора соляной кислоты в метаноле и выдерживают при комнатной температуре 2 ч, после чего метанол отгоняют при пониженном давлении.Кристаллический t остаток нагревают несколько минут с 7 мл смеси хлороформ-ацетон (1:2) и фильтруют. Получают 0,6 г (92% на исходный цитидин) гидрохлорида 1- (3-0-ацетил-0,2-цикло-/Ь-0-арабинофуранозил) цитозина с т.пл. . По литературным данным т.пл. 25 255°С. УФ: ° 232 и нм (1д 3,96 и . макс ,02). Л V нм (Ige 3,81). triivi Найдено, %: С 43,5; Н +,52; N J3,9B; С1 11,79. Вычислено, %: С А3,5; Н ,65; N 13, С1 11,69Обычными . методами может быть получено основание указанного соединения. . о П р и м е р 2. 1-(0 ,2-цикло-р-D-арабинофуранозил)цитозина гидрохлорид . К 5%-ному раствору хлористого ацетила в 25 мл безводного метанола прибавляют 0,97 г (0,002 моль) гидрохлорида 1- 3-0-ацетил-5-0-(2-метил-1,3-бензодиоксан-4-он-2-ил)-0 ,2-цикло-р -0-арабинофуранозилД-цитозинаи выдерживают при комнатной температуре 6 ч, после чего растворитель час тично-упаривают при пониженном давлении. Образующийся осадок фильтруют, промывают метанолом, сушат и получают 0,32 г 1-(ол2-цикло-р -0-арабинофуранозил)цитозина. гидрохлорида с т.пл. 265-267 С. По литературным данным т.пл. 266-267 0. Упариванием маточного раствора и последующей кристаллизацией получают 0,15 г вещества с одинаковыми свойствами. Об щий выход вещества составляет 87 на исходный цитидин. 231 и 263 нм (Ige 3 МС1КС 1,01), нм (Ig €3,81), Найдено, - С 1,25; Н .бб; 15,83; С1 13,8. Вычислено,: С 1,31; Н ,62; N 16,06; С1 13,57. Мол. вес. 261,68. П р и м е р 3. Т- О-арабинофура нозилцитозина.гидрохлорид. К 0,78 г (0,003 моль) 1-(0 ,2-ци ло- -0-арабинофуранозилцитидина добавляют 15 мл водного раствора триэтиламина (0,5 мл триэтиламина в Т,5 мл воды) и выдерживают при ком натной температуре 5 ч, после чего упаривают досуха. Остаток упаривают 2 раза с 30 мл метанола, а затем растворяют в 30 мл спирта и прибавляют концентрированную соляную кисл ту до рН 2. Получают 0,58 г (70%) гидрохлорида 1-р-D-арабинофуранозил 196-198 С. По литера цитина с т.лл. 19б-198с. турным данным т.пл. . МеОН 228 и 270 нм (Igg 3, и 3,96), JL МеОН 2 нм (Ig 3,71) С 38,65; Н Ц.Э8; Найдено, % 15,13; С1 12,89. ,C10. С 38,70; Н 5,021 Вычислено, N 15,05; С1 12 ,. 72. Мол. вес. 2/9. Прим ер 4. 1-(0 ,2-цикпо-р-D-арабинофуранозил)цитозина гидрохлорид. Смесь 0,50 г (0,0021 моль) цитидина, 1 ,-25 г (0,ООбЗ моль) хлор-,ангидрида ацетилсалициловой кислоты в 2 мл безводного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре k ч, после чего прозрачную реакционную массу выливают в 150 мл безводного эфира и перемешивают 15 мин. Ос док фильтруют, промывают безводным эфиром, сушат и получают 0,37 г гидрохлорида }-1;з-0-ацетил-5-0 -(2-метил -1,3-бенздиоксан- -он-2-ил)-О ,2-цикло- -О-арабинофуранозил цитозина9 К раствору хлористого ацетила в 25 мл безводного метанола прибавляют 0,97 г (0,002 моль) указанного продукта.и выдерживают при комнатной температуре 6 ч, после чего растворитель частично упаривают при пониженном давлении. Образующийся осадок фильтруют, промывают метанолом, сушат и получают 0,32 г 1-(0,2-цикло- -0-арабинофуранозил) цитозина гидрохлорида, т.пл. 265 2б7 С. По литературным данным т.пл. 2б6-2б7°С. Упариванием фильтрата и последующей кристаллизацией из метанола получают 0,15 г вещества с одинаковыми свойствами. Общий выход вещества - 871 на исходный цитидин. 231 и 263 нм(,97 и woiKCi Ol). 244 нм (Ige 3,81). Найдено, %: С 41,25; Н 4,66; N 15,83; CI 13,48. Вычислено, %: С 41,31; Н 4,б2; N 16,06; С1 13,57. Формула изобретения 1. Способ получения производных 1-(0 ,2-цикло-/ -0-арабинофуранозил)цитозина общей формулы 1 Я --С-СН-5,, О взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацилоксикарбоновой кислоты в среде нейтрального органического растворителя при 20-4(ГС с последующим, в случае необходимости, гидролизом в спирте нормального строения в присутствии кислотного катализатора, ОТЛИ11аЮ1ЦИЙ7 9601898 ,

с я тем, что, с целью повышения вы-3- Способ по п. 1, о т л и хода целевого продукта и упрощениячающийся тем, что при полупроцесса , в качестве хлорангидридачении целевого продукта общей формуацилоксикарбонавой кислоты использу-лы 1, где R., в качестве кисет хлорангидрид ацетилсалицило-S потного катализатора применяют хловой кислоты.ристый ацетил.

2. Способ по п. 1, о т л и -Источники информации,

чающийся тем, что при полу-принятые во внимание при экспертизе

чении целевого продукта общей форму- Патент США № 3658788,

лы 1, где R -Н; Re.-|j-CHj, в каче-«О 51/52, опублик. 1972.

О2. Патент США V 37920 0,

стве Кислотного катализатора приме-кл. С 07 d 51/52, опублик. 197

няют нее. ,(прототип).

SU 960 189 A1

Авторы

Ахрем Афанасий Андреевич

Зайцева Галина Васильевна

Калиниченко Елена Николаевна

Микстайс Улдис Янович

Михайлопуло Игорь Александрович

Рещиков Виктор Петрович

Фертукова Нина Михайловна

Шкаренков Александр Алексеевич

Штернберга Инара Яновна

Даты

1982-09-23Публикация

1976-03-17Подача