(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-(0 ,2-ЦИКЛО-li-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ ЦИТОЗИНА
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Способ получения 1- - - АРАбиНОфуРАНОзил-5-фТОРциТОзиНА | 1978 |
|
SU802285A1 |
Способ получения 2-хлор-2-дезокси- 5-йОдуРидиНА | 1979 |
|
SU833980A1 |
2-О-Сульфонаты метил 5-О-бензил-3-фтор-3-дезокси-Д-арабинозы в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных 3 @ -фтор-3 @ -дезоксирибонуклеозидов | 1987 |
|
SU1521739A1 |
L-НУКЛЕОЗИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИ-HBV ИЛИ АНТИ-EBV АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ HBV ИЛИ EBV ИНФЕКЦИИ | 1995 |
|
RU2171809C2 |
1-О-Ацетил-2,5-ди-О-бензоил-3-фтор-3-дезокси-Д-рибофураноза в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных 3 @ -фтор-3 @ -дезоксирибонуклеозидов | 1987 |
|
SU1507764A1 |
Способ получения производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей | 1983 |
|
SU1301314A3 |
Способ получения 1- -арабинофуранозилцитозина | 1972 |
|
SU456808A1 |
Способ получения @ -циклоцитидин- @ -монофосфата и его производных | 1981 |
|
SU1085210A1 |
Способ получения 2-бензил-3-(3-диметиламинопропилтио)-2 @ -индазола | 1980 |
|
SU1042614A3 |
ПРОИЗВОДНЫЕ СЛОЖНОЭФИРНЫХ ЛИПИДОВ НУКЛЕОТИДОВ | 2004 |
|
RU2347786C2 |
1
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 1-(о ,2-циклo- V0-apaби нoфypaнoзил)цитoзинa, которые могут использоваться как промежуточные соединения для получения соответствующих 1 D-арабинофуранозилцитозинов, и находят применение не только как лекарственные вещества, но и как полупродукты синтеза лекарственных веществ.
Известен способ получения 1-fb-D-арабинофуранозилцитозина, где в качестве исходного сахара используется D-арабиноза, которая обрабатывается последовательно цианамидом и циан ацетиленом. Полученное соединение подвергают действию щелочного агента с получением l-j -D-арабинофуранозилцитозина. Выход конечного продукта не превышает 55-57 на исходный сахар 1.
Наиболее близким к изобретению является способ, который заключается в том, что рибофур.анозилцитозин обрабатывается хлорангидридами алифатических cif-ацилоксикислот. Реакция проходит в среде инертных органичесJ ких растворителей (хлороформ, 1,2-диметоксиэтан, ДМФ, ледяная уксусная кислота, ацетонитрил, нитрометан). Оптимальный температурный режим ЗО-ЮО С, оптимальная продолжительность реакции 10-20 ч. На 1 моль цитидина используется 5 моль хлорангидрида о -ацилоксикислот .
В указанном способе получения и 1-(0 ,2-цикло- Ь-0-арабинофуранозил) цитозина используют в качестве реагента хлорангидриды алифатических ot-ацилокс и кислот. При переходе от низших о гацилоксикислот к высшим 20 значительно увеличивается температура проведения реакции (80-150°С) и время протекания реакции (IO-2t ч) : в результате чего выход продукта снижается и не превышает 68%. При переходе от первоначально об разующегося диоксаланового произ-водного к 1-(3-0-ацетил-Сг,2-цикло-р-0-ара6инофуранозил)цитозину время гидролиза в спирте нормального строения в присутствии катал 1затора НСС составляет V7 . Возможности этого метода лимитируются доступностью соответствующих ot 9цилоксикислот, Цель изобретения - повышение выхода .целевого продукта и упрощение процесса. Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 1-(0,2-цикло-(-0-арабинофураноэил)цитозина общей формулы где. R СНт,илиН, Яо- С-СНлМЛиИ, и О взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацилоксикарбоновой кислоты в среде нейтрального органического растворителя при с последую щим, в случае необходимости, гидрол зом в спирте нормального строения в присутствии кислотного катализатора в качестве хлорангидрида ацилоксика боновой кислоты используют хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты. Кроме того,при получении целево продукта общей формулы 1, где R R - С-СН,, в качестве кислотного к 0 тализатора применяют НСВ. Кроме того, при получении целево го продукта общей формулы 1, где R., в качестве кислотного ката лизатора применяют хлористый ацетил П р и м е р 1. 1-(3-0-ацетил-0 2-цикло-(Ь-0-арабинофуранозил.)цитози на гидрохлорид. Смесь 2,3 г (0,01 моль) цитидина, 5,95 г (0,03 моль) хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты в 10 мл безводного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре 4 ч, после чего прозрачную реакционную массу выливают в 500 мл безводного эфира и перемешивают 15 мин. Осадок фильтруют, промывают безводным эфиром, сушат и получают ,б5 г гидрохлорида 1 З-О-ацетил-5-0- 2-метил-1 ,3-бензодиоксан-4-6н-2-ил)-0 ,2-цикло- -0-арабинофуранозил цитозина с количественным выходом. Без какой либо очистки 1 г (о ,002моль) указанного продукта прибавляют к 25 мл 0,05 мл раствора соляной кислоты в метаноле и выдерживают при комнатной температуре 2 ч, после чего метанол отгоняют при пониженном давлении.Кристаллический t остаток нагревают несколько минут с 7 мл смеси хлороформ-ацетон (1:2) и фильтруют. Получают 0,6 г (92% на исходный цитидин) гидрохлорида 1- (3-0-ацетил-0,2-цикло-/Ь-0-арабинофуранозил) цитозина с т.пл. . По литературным данным т.пл. 25 255°С. УФ: ° 232 и нм (1д 3,96 и . макс ,02). Л V нм (Ige 3,81). triivi Найдено, %: С 43,5; Н +,52; N J3,9B; С1 11,79. Вычислено, %: С А3,5; Н ,65; N 13, С1 11,69Обычными . методами может быть получено основание указанного соединения. . о П р и м е р 2. 1-(0 ,2-цикло-р-D-арабинофуранозил)цитозина гидрохлорид . К 5%-ному раствору хлористого ацетила в 25 мл безводного метанола прибавляют 0,97 г (0,002 моль) гидрохлорида 1- 3-0-ацетил-5-0-(2-метил-1,3-бензодиоксан-4-он-2-ил)-0 ,2-цикло-р -0-арабинофуранозилД-цитозинаи выдерживают при комнатной температуре 6 ч, после чего растворитель час тично-упаривают при пониженном давлении. Образующийся осадок фильтруют, промывают метанолом, сушат и получают 0,32 г 1-(ол2-цикло-р -0-арабинофуранозил)цитозина. гидрохлорида с т.пл. 265-267 С. По литературным данным т.пл. 266-267 0. Упариванием маточного раствора и последующей кристаллизацией получают 0,15 г вещества с одинаковыми свойствами. Об щий выход вещества составляет 87 на исходный цитидин. 231 и 263 нм (Ige 3 МС1КС 1,01), нм (Ig €3,81), Найдено, - С 1,25; Н .бб; 15,83; С1 13,8. Вычислено,: С 1,31; Н ,62; N 16,06; С1 13,57. Мол. вес. 261,68. П р и м е р 3. Т- О-арабинофура нозилцитозина.гидрохлорид. К 0,78 г (0,003 моль) 1-(0 ,2-ци ло- -0-арабинофуранозилцитидина добавляют 15 мл водного раствора триэтиламина (0,5 мл триэтиламина в Т,5 мл воды) и выдерживают при ком натной температуре 5 ч, после чего упаривают досуха. Остаток упаривают 2 раза с 30 мл метанола, а затем растворяют в 30 мл спирта и прибавляют концентрированную соляную кисл ту до рН 2. Получают 0,58 г (70%) гидрохлорида 1-р-D-арабинофуранозил 196-198 С. По литера цитина с т.лл. 19б-198с. турным данным т.пл. . МеОН 228 и 270 нм (Igg 3, и 3,96), JL МеОН 2 нм (Ig 3,71) С 38,65; Н Ц.Э8; Найдено, % 15,13; С1 12,89. ,C10. С 38,70; Н 5,021 Вычислено, N 15,05; С1 12 ,. 72. Мол. вес. 2/9. Прим ер 4. 1-(0 ,2-цикпо-р-D-арабинофуранозил)цитозина гидрохлорид. Смесь 0,50 г (0,0021 моль) цитидина, 1 ,-25 г (0,ООбЗ моль) хлор-,ангидрида ацетилсалициловой кислоты в 2 мл безводного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре k ч, после чего прозрачную реакционную массу выливают в 150 мл безводного эфира и перемешивают 15 мин. Ос док фильтруют, промывают безводным эфиром, сушат и получают 0,37 г гидрохлорида }-1;з-0-ацетил-5-0 -(2-метил -1,3-бенздиоксан- -он-2-ил)-О ,2-цикло- -О-арабинофуранозил цитозина9 К раствору хлористого ацетила в 25 мл безводного метанола прибавляют 0,97 г (0,002 моль) указанного продукта.и выдерживают при комнатной температуре 6 ч, после чего растворитель частично упаривают при пониженном давлении. Образующийся осадок фильтруют, промывают метанолом, сушат и получают 0,32 г 1-(0,2-цикло- -0-арабинофуранозил) цитозина гидрохлорида, т.пл. 265 2б7 С. По литературным данным т.пл. 2б6-2б7°С. Упариванием фильтрата и последующей кристаллизацией из метанола получают 0,15 г вещества с одинаковыми свойствами. Общий выход вещества - 871 на исходный цитидин. 231 и 263 нм(,97 и woiKCi Ol). 244 нм (Ige 3,81). Найдено, %: С 41,25; Н 4,66; N 15,83; CI 13,48. Вычислено, %: С 41,31; Н 4,б2; N 16,06; С1 13,57. Формула изобретения 1. Способ получения производных 1-(0 ,2-цикло-/ -0-арабинофуранозил)цитозина общей формулы 1 Я --С-СН-5,, О взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацилоксикарбоновой кислоты в среде нейтрального органического растворителя при 20-4(ГС с последующим, в случае необходимости, гидролизом в спирте нормального строения в присутствии кислотного катализатора, ОТЛИ11аЮ1ЦИЙ7 9601898 ,
с я тем, что, с целью повышения вы-3- Способ по п. 1, о т л и хода целевого продукта и упрощениячающийся тем, что при полупроцесса , в качестве хлорангидридачении целевого продукта общей формуацилоксикарбонавой кислоты использу-лы 1, где R., в качестве кисет хлорангидрид ацетилсалицило-S потного катализатора применяют хловой кислоты.ристый ацетил.
чающийся тем, что при полу-принятые во внимание при экспертизе
чении целевого продукта общей форму- Патент США № 3658788,
лы 1, где R -Н; Re.-|j-CHj, в каче-«О 51/52, опублик. 1972.
О2. Патент США V 37920 0,
стве Кислотного катализатора приме-кл. С 07 d 51/52, опублик. 197
няют нее. ,(прототип).
Авторы
Даты
1982-09-23—Публикация
1976-03-17—Подача