Способ получения симметричных пирофосфатов Советский патент 1993 года по МПК C07H21/00 

05

с:

00

00

оо in

S

38885024

Предлагается усовершекствованный где способ получения симметричных пирофос-

фатов общей формулы 1. г .,,,

Р ОЦ пИ Т

,«oVb« , к--си. gY«-cvo/r оТ

; ™ ™V°

NH,ноГно

.. (-«

где R- „„

tv

-VСущественным отл.ичием данного спо (б)со&а является использование новых, до. ступных исходных реагентов.

° .15 Сопутствующим продуктом в данном

которые могут найти применение is экспери-способе является 0, 2-циклоцитидин-5ментальных исследованиях и для леченияфосфат {За), проявляющий противовирусаденовирусных и герпетических инфекций.ную и противоопухолевую активность.

Известен способ получения симметрич-20 тидин-5)пирофосфат.

ных пирофосфатов формулы 1 конденса-0,5 г (1.55 ммоль) цитидин-5-фосфата в

цией О , 2-циклоцитидин-5-монофосфата3 мл диметилформамида обрабатывают

или пиридиниевой соли 2 3 М -триацетила-0,70 мл (4,57 ммоль) хлорангидрида ацетилрабинофуранозилцитозин-5-монофосфатасалициловой кислоты и перемешивают при

в безводном пиридине в присутствии дицик-25 комнатной температуре до получения проло ексилкарбодимида с последующим вы-зрачного раствора. Реакционную смесь обделением целевого продукта известнымирабатывают эфиром, полученный осадок

методами. Выход целевого продукта Р , Р -про мываютэфиром, приливают 10мл 0,35М

,2-циклоцитидин-5)пирофосфата со-соляной кислоты и термостатируют при

ставляет39%.30 4 ч. К водному раствор у приливают 0,7

Недостатками способа являются труд-л ацетона, полученный осадок растворяют в

нодоступность исходных продуктов и низ-воде, наносят на колонку с ДЕАЕ-целлюлокий выход целевого продукта.зой ДЕ-32 (АсО, 2.3 х 37 см} и элюируют

Целью изобретения является повыше-водой. Получают 0,312 г (0,53 ммоль) Р, выхода и упрощение процесса получе-35 ди-(0, 2-циклоцитидин-5)пирофосфата,

ния целевых симметричных пирофосфатов.выход 68%, Rf 0,14 (цитидин-5-фосфат Rf

Поставленная цель достигается описы-0,24, хроматография на бумаге в системе н-буваемым способом получения симметричныхтиловый спирт: уксусная кислота: вода 5:2:3

пирофс сфатов общей формулы 1, которыйV/V).

заключается во взаимодействии цитидин-40 УФ, А макс ,нм ( 232,6 (13,8);

5-фосфата с хлорангидридом ацетилсали-263,9 (15,5). циловой кислоты при комнатной

температуре в среде инертного оргэниче-П р и м е р 2. Р , Р-ди-(0, 2-циклоциского растворителя и последующей К14с-тидин5)пирофосфат.

лотной обработке реакционной смеси;45 К0,5 г(1,55 ммоль)цитидин-5-фосфата

полученный. Р, (0 , 2-циклоцити-в 3 мл ацетонитрила приливают 0,83 мл

дин-5)пирофосфат при необходимости(5,45 ммоль) хлорангидрида ацетилсалиципревращают в Р Р-ди-(арабинофурано-ловой кислоты и выдерживают при комнатзилцитозин-5)пирофосфат щелочным гид-ной температуре дОполучения прозрачного

ролизом.50 раствора. Упаривают растворитель при поПроцесс идет по следующей схемеи термостатируют раствор при 5 ч. ОхР . о о о Полученный осадок растворяют в воде, наWO-P-OR- RO-P-O-P-ORH- HO-P-OR ° колонку сосмолой Дауэкс 1x2 (ЛсО)

ц1 uA элюируют водой. Получают 0.28 г (0,47

но НО но ммоль) Р (0, 2-циклоцитидин-5)пи Иа.б) (За)рофосфата. выход 60,9%, Rf 0,14. УФ.

П р и м е р 1. Р , Р-Ди-(0.2-циклоциниженном давлении, приливают 25 мл воды лажденный водный раствор отфильтровывают и к фильтрату приливают ацетон.

АмаксР нм, ( е 232.6 (13.8); 263,9 (15.5). „

Пример 3. Р, Р - ди-Сарабинофуранозилцитозин-5)пирофосфат.

0.5 г (0,84 г ммоль) Р Р -диЧО, 2-циклопитмдин-5)пирофосфата. полученного согласно примеру 1 или 2, обрабатывают водным аммиаком (рН 10) и выдерживают при комнатной температуре 2 ч. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в воде и обрабатывают избыток смолы КУ 2x8 ( Смолу отфильтровывают, фильтрат упаривают. Получают 0.403 г (0.64 ммоль) Р Р-ди-(арабинофураиозилцитозин-5) пирофосфата. выход 76%. Rf 0.10.

УФ. Амзкс. нм (е 213.5 (14.8); 281(18.0).

Наличие пирофосфатнсй связи подтверждено с помощью органической пирофосфатазы. выделенной из картофеля.

Данный способ позволяет повысить выход симметричных пирофосфатов до 68% и существенно упростить процесс получения. Упрощение процесса происходит за счет использования в качестве исходного материала цитидин-5-фосфата. в то время как в известном способе используются 0. 2-цикФормула изобретения СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИММЕТРИЧНЫХ ПИРОФОСФАТОВ общей формулы

лоцитидин-5-монофосфат и 2,3N -трацетиларабинофуранозилцитозин-5-фосфат. получение которых является трудоемким и многостадийным процессом, что удорожает стоимость как самих исходных, так и конечных продуктов. В способе-прототипе также используется в качестве конденсирующего реагента дициклогексилкарбодиимид. применение которого требует длительного времени реакции (не менее 10 суток).

К числу недостатков относятся также аллергенная активность дициклогексилкарбодиимида (что делает нежелательным присутствие даже следовых количеств его в конечных продуктах, которые проявляют высокую противовирусную активность и могут быть использованы в медицине) и трудность удаления избытка этого реагента и образующейся из него дициклогексилмочевины. В предлагаемом способе в качестве реагента используется хлорангид иД ацетилсалициловой кислоты, отличающийся простотой ирешевизной получени. удобством в применении.

р6) Авторское свидетельство СССР №689202. кл. С 07 Н 21/00. 1978. 35 40 отличающийся тем. что. с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса. цитидин-5 -фосфат подвергают взаимодействию с хлорангидРИДОМ ацетилсалициловой кислоты при комнатной температуре в среде инертного органического растворителя с последующей кислотной обработкой реакционной смеси и при необходимости полученный Р (0. 2 -циклоцитидин-5%ирофосфат подвергают щелочному гидролизу.