Ацетиламиноалкил- @ -диазокетоны,обладающие противоопухолевой активностью Советский патент 1983 года по МПК C07C245/14 A61K31/121 A61K31/655 A61P35/00 C07C275/14 C07C275/18 

ОО

оо ел

Изобретение относится к новьам химическим соединениям, а именно, к ацетиламиноалкил- об -диазокетонам общей формулы 1

8 ,

Ш,- C-15H-CK-R- СОСШ,

3 , г в

где R - атом водорода, метил, бензил, а R - простая связь или R -атом водорода, а Ц - группа

Ацетиламиноалкил-ct -диазокетоны тормозят рост некоторых перевивных злокачественных опухолей у животных и могут быть использованы в медицине..

Указанные соединения, их свойства в литературе не описаны..

Наиболее близкими аналогами этих соединений, обладакяцими противоопухолевой активностью, являются азасерин и диазооксонорлейдин (ДОН), относящиеся к аминокислотам. Другие аналоги не выявлены.Азасерин и (ДОН) подавляют рост некоторых перевивных опухолей г шпией, наибольиий процент торможения на саркоме 5 -180 до 80% l.

Однак(Э эти соединения обладают высокой токсичностью ( мг/кг) , вызывая поражения поджелудочной железы, почек, некрозы в печени у крыс и мьиией. В связи с этим рекомендуемая для применения доза составляет 2,5 мг на 1 кг веса азайерин и О,; мг/кг (ДО11) 2.

j Целью изобретения является расширение средств воздействия на-живой организм, получение новых эффективных противоопухолевых препаратов с пониженной токсичностью, что позволи ло бы уменьшить нежелательное побочное действие.

Поставленная цель достигается своствами ацетиламиноалкил-oi-диазокетонов общей формулы 1.

Эти соединения получают известным cnoco6oivJ ацилирования. алифатических аминов {з. В качестве последних используют аминоалкил-об -диазокетоны общей формулы II :

БНп-СНг-К-СОСНК, 1

R

гдсг R И R имеют, те же значеиияг, что и в формуле I, а ацилирование производят двукратным избытком уксусного ангидрида в среде органического растворителя. Как правило,- процесс проводят в среде хлористого метилена.

Строение получаемых ац тиламиноалкил-oi.-диазокетонов однозначно подтверждается данными ЯМР-, ИК- и УФспектроскопии, а также данными элементного анализа.

Пример. Получение 1-диазо-ацетиламинопропан-2-она 1,1, H,R -простая связь).

К раствору 1,64 г (о,016 моль) 1-диазо-3-аминопропан-2-она в 90 мл хлористого метилена постепенно добавляют при перемешивании 3 мл (0,032 моль)уксусного ангидрида, выдерживают несколько часов, фильтруют и удаляют растворитель. Остаток хроматографируют на колонке с (11 степени активности, элюетн-хлороформ). Растворитель удаляют, а остаток кристаллизуют из бензола. Выход 2 г (85%) , т.пл. 60-62°C,Ri 0,35 (силуфол, этилацетат:этанол 3:1) .

Найдено, %: N 29,90.

Вычислено, %: N 29,79.

Аналогично получают соединение 11 (см.табл.1). ;

Пр и м е р 2. Получение 1-диазо-4-адетиламинобутан-2-она (IV, R -н, К-группа -CHiji-) .

К раствору 1,35 г (о,012 моль)) 1-дИазо-4-аминобутан-2-она в 50 мл хлористого метилена добавляют 2,3 мл (о,025 моль) уксусного ангидрида. Через 3 ч растворитель удаляют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (л 100/160 jli , элюент-этиацетат-этанол 2:1 . Выход маслообразного продукта 1 г (54%)R.f 0,35 (силуфол, элюент-этиладетат:этанол 3:1} .

Найдено, %: N 27,0.

C HgNjO j

Вычислено, .%: N 27,10.

Соединения Г1 и V получают аналогично (см. табл.) .

Полученные соединения были испытаны на биологическую активность. Результаты испытаний приведены в табл. Токсичность этих соединений при однократном введении определяют по методу Бернса. Препараты вводят внутрибрюшинно в виде водных растворов. Определяют дозы вызывающие 50% гибели животных (t-Dj).

По сравнению с азасерином и ДОНом у которых 80 мг/кг, токсичность предлагаемых соединений меньше в 10 и .более раз (см. табл. 2.)

Противоопухолевые свойства полученных соединений изучены на разных типах перевивных злокачественных опухолей у животных. В качестве терапевтических доз использованы дозы, составляющие 1/2-1/3 отЬВ оПрепараты вводят внутрибрюшинно. Показателем противоопухолевой активности служит процент торможения роста опухоли при суммарной дозе препарата в мг на 1 кг веса.

Наиболее активным, например, на штамме S -180 явля1этся препарат III 1-диазо-3-ацетиламино-4-фенилбутан-2-он. Он тормозит рост саркомы S-180 на 78%, т.е. не уступаеттов позволит более чем в 10 раз

азасерину и ДОНу, но обладает в .расширить интервал применяемых те10 раз меньшей токсичностью. Исполь-рапевтических доз и, как следствие,

зование предлагаемых соединенийувеличить эффективность лечебного

в .качестве лекарственных препара-действия этих препаратов. Свойства ацетиламиноалкил-об-диазокетонйв 1-У

Таблица

АЦЕТИЛАМИНОАЛКИЛ- oL -ДИАЗО- КЕТОНЫ, общей формулы (1)SH^- C-№l-Gt-El- COCHN ^Bf'где 1? - атом водорода, метил, бензил, а (?'-простая связь или R -атом водорода, а Ч' -группа -СН7-, -СН2-СН^, . обладакицие противоопухолевой активностью.iО)

R-H, R-простая

связь

29,90 29,89 85

60-62 бензол