(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНКАРБОНОКК КИСЛОТ
Изобретение относится к способу получения новых производных тиазолидин карбоновых кислот общей формулына- См- снСо- ыLCOOH где R,, Ri, R4 и V выбраны из водорода и метила,причем хотя бы две из указанных групп означают метил и обе присоединены к одному и тому же углеродному ато, означает водород или метил. Соединения общей формулы (Т) явля ются ингибиторами ферментов преобра зующих ангиотензин, и могут найти применение в медицине. Известен способ получения тиазолидинкарбоновых кислот общей формулы -рсоон р, I S,,N-CO-Cf-O «; где х; - гсоюген, трифторметил, - атом водорода или метил. атом водорода, прямой или разветвленный алкил или фенил ал кил, атом водорсща или алкил, атом водор зда прямой или разветвленный алкил, или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы Хгде R и ft, 4еют вышеуказанные значения , попвер1; ают взаимодействию с (соединением оОцей фсфмулы С-СООН где х|,, RA и R 4 имеют вьвиеуказанные значения или его реакционно-способным производным, в среде органического растворителя в присутстви.и. осг. нованйя, и конечный продукт выделяют S свободком виде или в виде кислотно аддитивной соли fl. Цель изобретения - получение новы соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ. Эта цель достигается тем, что в способе получения соединений общей формулы (I), который заключается в том, что соединение общей формулы f,.. с .Я. д «V- f3 RfY r«/ g S-CH -CH-CO K/i-cc где Rg означает ни.зший алканоил, R-f, Я., Rj, Rj имеют -указанные значения,, подвергают гидролизу. Соединения общей формулы (I) тор мозят превращение декапептидного ан гиотенгина 1 в ангиотензин )t и, следовательно, оказываются полезным при уменьшении или снятии гипертензии,связанной с ангиотензином. Воздействие ферментного ренина на анги отензиноген, псевдоглобулин в плазм крови, приводит к образованию ангио тензина 1. Аншотензин 1 превращает ся под действием фермента,преобразующего ангиотензин (АСЕ), в ангиотензин I ( . Последнее в.ещество являетсй- активным веществом, повышающим «ровяное давление, которое служит причиной различных форм гипертенз.ии у различных млекопитающих, например крыс, собак и т.д. Соединения общей формулы (I) вмешиваются в процесс преобразования ангиотензигонеН - ан гибтензин J- ангиотензин II,препятс вуя образованию фермента, преобразую щего ангиотензин, и уменьщая или устраняя образование ангиотензина f вещества, повышающего кровяное давление. Ингибирование фермента, преобразующего ангиотензин, посредством сое динений, имеющих формулу (|), может быть измерено в лабораторных условиях при помощи фермента, преобразующего ангиотензин, выделенного из лег ких кролика. Пример 1. 3-(3-Меркапто-2-метилпропаноил)-2,2-диметил-4-1-тиа эолидинкарбоновая кислота, изомер А 3-{З-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-2,2 диметил-4-1-тиазолидинкарбоновая кислота,, изомер А (5г) растворяют в холодном растворе 15 мл воды и 15 МП концентрированной гидроокиси аммония под слоем аргона. Через 30 мин этот раствор охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Кристаллический остаток отфильтровывают и проливают водой. Пояученнре вещество 3-(3-меркапто-2-метилпропаноил)2,2-диметил-4-L-тиазолидинкарбоновая кислота,изомерА, рекристаллизуют из 40 мл ацетонитрила (мутность отфильтровывают), при этом выход 4,2 г, -точка плавления 174-175с. Пример 2. 3-(З-Меркапто-2-метилпропаноил)-2,2-диметил-4-L-тиазолидинкарбоновая кислота, изомер В. 3-(З-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-2,2-диметил-4-L-тиазолидинкарбоновая кислота, изомер в (4 г) растворяют в холодном растворе 6 мл воды и б МП концентрированной гидроокиси аммония под слоем аргона. Через 30 мин нахождения при комнатной температуру этот раствор охлаждают или подкисляют концентрированной соляной кислотой. Кристаллический оёадок отфильтровывают и.проливают водой. Полученное вещество, 3-(3-мepкaптo-2-мeтилпpoпaнoил)-2,2-димeтил-4-L-тиa золидинкарбоновая кислота, изомер В, рекристаллизуют из ацетонитр ула (нерастворимый остаток отфильтрдйывают), при этом выход 3,7 г, точка плавления 197.. Пример 3. 3-(З-Меркаптопропаноил)-5,5-диметил-4-1-тиазолидинкарбоновая кислота. Суспензию из 2,91 г (10 ммоль) 3- (3-ацетилтиопропаноил) -5 ,3- диметил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в 8 мл воды энергично перемешивают при комнатной температуре под слоем аргона. Перемешанная суспензия обрабатывается приблизительно 8 мл 5.8% водного раствора гидроокиси аммония, добавляемого по каплям в течение примерно одной минуты. Неоднородный раствор перемешивают под слоем аргона в течение 30 мин, после чего он охлаждается и подкисляется концентрированной соляной кислотой. Водный раствор экстрагируют 40 мп и 30 мл порциями этилацетата. Соединенные органические растворы промывают 5 мл воды, 10 мл рассола, высушивают и концентрируют в вакууме с образованием 2,74 г неочищенного масла. При обработке этого масла приблизительно 50 МП (4:6) этнлацетата/ /гексана быстрая кристаллизация, происходясцая в этом случае, позволяет получить 1,88 г легкой, белой твердой 3-(3-меркаптопропаноил)-5,5-диметил-4-1-тиазолидинкарбоновой кислоты (75%), точка плавления 100101,ЗС. Rr 0,46 (силикагель, 60:20:6:11 этиловый спирт:пиридин:метиловый спиртjHjO). Формула изобретения Способ получения производных тиаэопидннкарбоновых кислот общей формулы evYgf гсн-со Л 1 н, R -S-CHj где Я.Ял.КдИ f выбраны из водоро да и метила, причем хотя бы две из указанных групп означают метил и обе присоединены к одному и тому же углеродному атому,. R-J/означает водород или метил, отличающийся тем, что соединение формулы я, .-сн-со-п-VooH где R6 означает низший алканоил, R,R,R,RjM R имеют вшеуказан.иые значения, подвергают гидролизу. SИсточиикя ииформгщии, принятые во виимаяие при экспертизе 1. Заявка ФРГ 2446100, кл. С .07 О 277/06, опублик. 0 15.04.76.
