(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ДЕГИДРОЦИКЛИЧЕСКИХ ИМИНОКИСЛОТ
1
Изобретение относится к способу получения новых производных дегидроциклических иминокислот, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.
Известен способ получения иминов взаимодействием карбонрвых кислот со вторичными аминами fl Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих свойством снижать кровяное давление.
Поставленная цель достигается способом получения производных де- гидроциклических иминокислот общей формулы
Н I С
HjC
Кг I К1-$-(СНг)п-СН-С-1.(СНг)т
о I ; COOR
каждая из групп R и R 2 обозначает атом водорода или низший алкил; R - атом водорода, низший алкаиоил,
тип равны О или 1, заключающимся в том, что соединение формулы
R,
II
Rt-S-(CHz n-CH-COOH
где R - низший алканонл, подвергают взаимодействию с соединением общей фоомулы
10
Н
I
III
1
CjftCHzU HNv
1
COOR
где значения R приведены выше,
в присутствии карбодиимида, например
20 дициклогексилкарбодиимида; или галоидангидрид или ангидрид кислоты общей формулы II подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III, и полученный целевой продукт
25 или выделяют, или подвергают гидролизу, а целевой продукт, в котором R - атом водорода, выделяют.
Предпочтительными являются соединения формулы Г, в которых группы
30 R и R2 каждая представляют собой водород или низший С -С- -алкил, особенно водород или метил; R. - водород или низший С -С-у-алканоил, особенно водород или ацетил; m равно О или 1, предпочтительно О, и п равно О или 1, предпочтительно 1. Наиболее приемлемой является левовращающая форма указанной цикличес кой иминокислоты. Соединения общей формулы I имеют один асимметричный углеродный атом, и в случае, если Rg имеет иное значение, чем водород, - два асимметричных углеродных атома. Данные соединения существуют соответственно в стереоизомерных формах или в виде их рацемических смесей. Предлагаемые соединения используются в качестве гипотонических (по нижающих кровяное давление) средств. Они задерживают превращение вызванного декапептидом ангиотензина I в ангиотензин II и в связи с этим используются для снижения или аннулиро ваник ангиотензина, связанного с повышенным кровяным давлением. Действие фермента ренина на ангиотензиноген, псевдоглобулин в кровяной плазме приводит к образованию ангиотензина I. Ангиотензин I под действием энзима, вызывающего конверсию ангиотензина (АСЕ), превращается в ангиотензин II. Последний является активным, вызывающим кровяное давление ве ществом, которое считается возбуждающим агентом при различных формах гипертонии у разных видов животных, например у крыс и собак. Предлагаемые соединения являются помехой прев ращения, осуществляемого в последовательности: ангиотензиноген -(ренин)- ангиотензин I - (АСЕ)-JT ангиотензин It, за счет ингибирования энзима, вызывающего конверсию ангиотензина, и понижения или полного пре дотвращения образования, повышающего кровяное давление ангиотензина It. Таким образом, в результате введения в организм композиции, содержащей одно соединение или комбинацию соединений формулы I или физиологически приемлег4ую соль предлагаемого сое динения, происходит снижение высоко го кровяного давления, вызванного ангиотензином, у страдающих гипертонией млекопитающих животных. Соединение общей формулы I вводится а организм предпочтительно ро но могут использоваться и арентеральные способы ввода препарата,так как подкожный, внутримклиечный, внут ривенный или внутрибркшинный. Предлагаемые соединения могут ис пользоваться для понижения кровяног давления путем приготовления композиций в виде таблеток, капсул или элексиров, пригодных для приема через рот, или в виде стерильных раст воров либо суспензий, пригодных для парентерального ввода в организм. Соединение или смесь соединений форулы I или физиологически приемлемая соль этого соединения в количестве примерно от 10 до 500 мг смешивается с физиологически приемлемым растворителем, носителем, эксципиентом, связующим, противостарителем, стабилизатором, ароматической (или вкусовой) приправой в фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах должно быть таким, чтобы обеспечивалась соответствующая доза в указанных выше пределах. Пример 1. Сложный метиловый эфир 1-(3-ацетилтиопропаноил)-0,1- 3,4-дигидропролина. Сложный метиловый эфир 0,1-3,4j-дегидропролина (3,75 г) растворяют в дихлорметане (40 мл), раствор охлаждают в бане со смесью лед-вода, добавляют раствор дициклогексилкарбодиимида (6,18 г) в дихлорметане (21 мл), после чего сразу же добавляют 3-ацетилтиопропановую кислоту (4,45 г).После 15-минутного пеоемешивания в бане со смесью ледвода и 16-часовой выдержки при ксмнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Полученный продукт растворяют в этилацетате и промывают до нейтрального состояния. Органический слой высушивают над сульфатом магния, выпаривают досуха и получают сложный метиловый эфир 1-(3-ацетилтиопропаноил )-D,L- 3,4-дегидропроли на. Пример 2. 1-(3-Меркаптопропаноил)-О,L-3,4-дегидропролин. Сложный метиловый эфир 1-(3-ацетилтиопропаноил) -О , 1-3,4-дегидропролина (2,5 г) растворяют в смеси метанола (10 мл) и 1 н. раствора гидрата окиси натрия (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисляют и экстрагируют этилацетатом.Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате чего получают 1-(3-меркаптопропаноил)-D,1-3,4-дегидропро ЛИН с температурой правления 160163 с и спекания 143 С в виде дициклогексилёьминовой соли. R 0,33 очистку проводит путем пр-опускания через силикагель и элюирования системой растворителей: этилацетат-пиридин-уксусная кислота - вода в соотношении 45:20:6:11. Пример, 3. 1-С3-Ацетш1уи 1.пропаноил)-О,1-3,4-дегидропролин. 3-Ацетилтиопропаноилхлорид (5 г) и 2 н. раствор гидрата окиси натрия (15 мл) прибавляют к раствору 0,L-3,4-дегкдропролина (3,4 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (30 мл) охлажденному в бане со смесью лед-вода. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре смесь экстрагируют простым эфиром, водную фазу подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магн и выпаривают досуха, в результате чего получают дициклогексиламиновую соль 1- (3-ацетилтиопропаноил) -О , L-3,4-дегидропролина с температурой плавления ISG-ISS C .(спекание при ) . R 0,38, очистку продукта проводят путем пропускания через силикагель и при элюировании системой растворителей: этилацетат - пиридин - уксусная кислота - вода в соотношении 45:20:6:11. Пример 4. 2-Этил-З-ацетилтиопропановая кислота. Тиоуксусную кислоту (6,61 г), этилакриловую кислоту ( г) и несколько кристаллов 2,2-азо-бис-(2-метилпропионитрила) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, смесь выдерживают при комнат1НОЙ температуре в течение 48 ч, затем выпаривают досуха, остаток посл выпаривания снова дважды перегоняют вместе с толуолом. Выход 7,88 г 2-этил-З-ацетилтиопропановой кислот Пример 6. 2-Этил-З-ацетилтиопропаноилхлорид. 2-Этил-З-ацетилтиопропановую кис лоту (7,88 г) растворяют в хлорист тиониле (6,14 г), раствор перемешивают при комнатной температуре в те чение 18 ч. После отгонки получают 2-этил-З-ацетилтиопропаноилхлорид в виде прозрачного желтого масла,выход которого составляет 4,8 г; температура плавления 50-60 С (при дав лении 0,04 мм рт.ст.). Пример 6. 1-(3-Ацетилтио-2-этилпропаноил)-L-3,4-дегидропролин, L-3,4-дегидропролин (3,4 г) раст , воряют в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (30 мл) раствор охлаждают в бане со смесью лед-вода. К раствору добавляют З-ацетилтио-2-этилпропано илхлорид (5,84 г) и 2 н. раствор гидрата окиси натрия (15 мл), раствор перемешивают при комнатной .температуре в течение 3 ч. Смесь экстр гируют простым эфиром, подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органиче кую фазу высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в резул тате чего получают 1-(3-aцeтилтиo-2-этилпpoпaнoил)-L-3,4-дeгидpoпpoлин. Пример 7. 1-(2-Этил-3-меркаптопропаноил)-1-3,4-дегидропролин. 1-(3-Ацетилтио-2-этилпропаноил)-L-3,4-дегидропролин (3 г) растворяют в смеси воды (10 мл) и концентрированного раствора аммиака (10 1и в атмосфере азота. Спустя 25 мин реакционную смесь подкисляют и эдсстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате чего получают 1-(2-этил-З-меркаптопропаноил)-L-3,4-дегидропролин. Пример 8. 1-(2-Меркаптопропаноил) -L-3,4-дегидропролин. Предлагаемое соединение получают аналогично описанному в примере 7 способу,используя 1-(2-ацетилтиопропаноил)-L- 3,4-дегидропролин вместо 1-(З-ацетилтио-2-этилпропаноил)-L-3,4-дегидропролина, в результате чего получают 1-(2-меркаптопропаноил)-L-3,4-дегидропролин. Пример 9. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)- О,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновая кислота. З-Ацетилтио-2-метилпропаноилхлорид (5,4 г) и 2 н. раствор гидрата окиси натрия (15 мл) добавляют к . раствору 0,1-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновой кислоты (4 г.) в 1 н. раствора гидрата окиси натрия (30 мл), охлажденному в бане со смесью ледвода. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь экстрагируют простым эфиром, подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органически слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате чего получают 1-(З-ацетилтио-2-метилпропаноил)-0,1-4,5-дегИдропиперидин-2-карбоновую кислоту., Пример 10. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил)-D,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновая кислота. Процесс осуществляют аналогично описанному в примере 7, используя 1-(З-ацетилтио-2-метилпропаноил)-D,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновую кислоту вместо 1-(3-ацетилтио-2-этилпропаноил)-L-3,4-дегидропролина, в результате чего получают 1-(З-меркапто-2-метилпропаноил)-0,L-4,5-дeгидpoпипepидин-2-карбоновую кислоту. Пример 11. 1-(3-Меркапто-2-этилпропаноил)-D,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновая кислота. Используя D,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновую кислоту вместо L-3,4-дегидропролина в процессе,, описанном в примере 6, и подвергая продукт обработке согласно примеру 7, получают 1-(3-меркапто-2-этилпропаноил)-0,1-4,5-дегидропиперидин-2карбрновую кислоту. Пример 12. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролин . Используя t-3,4-дегидропролин вместо 4,5-дегидропиперидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 10, и затем подвергая продукт обработке таким же путем, как описано в примере 7, получают 1-(3-меркапто -2-метиЛ11ропаноил) - L-3 , 4-дегидропро ли н. Пример 13. Натриевая соль 1-(З-меркапто-2-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролина. Раствор 1-(З-меркапто-2-метилпропаноил)-L- 3,4-дегидропролина в воде нейтрализуют 1 н. раствором гидрата окиси натрия, удаляют воду путем сушки при температуре ниже точки ее замерзания, в результате чего получают натриевую соль 1-(3-меркапто-3-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролина. Пример 14. Дициклогексиламмониевая соль 1-(З-меркапто-2-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролина К раствору 1-(3-меркапто-2-метил пропаноил)-L- 3,4-дегидропролина в этилацетате добавляют эквимолярное количество дициклогексиламина. Образующийся осадок отделяют путем центрифугирования и получают аммониевую соль 1-(З-меркапто-2-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролиндициклогексила. Пример 15. 1-(3-АцетилтиопропаноИЛ) - D, L - 3,4 -дегидропроли D,L-3,4-Дегидропролин (1,02 г) растворяют в водном 1 н. растворе гидрата окиси натрия (9 мл) и охЛаждают в бане со льдом. К этому раствору добавляют ацетилтиопропионилхлорид (1,5 г в 3 мл простог эфира) и постепенно вводят 2 н. рас вор гидрата окиси натрия (4,8 мл), поддерживая величину рНя8,0. Водны раствор экстрагируют этилацетатом. Величину рН этого водного раствора снижают до 1,5, вьтавшее масло отд ляют, водный раствор промывают этил ацетатом, а этилацетатные вытяжки добавляют к маслу. Растворитель уд ляют и остаточный продукт (после уд ления растворителя) растворяют в а тонитриле (7 мл), добавляют дицикл гексиламин (ДСНА) (1,9 мл) и зате 20 мл простого эфира. Целевой продукт (дициклогексиламиновую соль) отделяют в виде кристаллов (2,5 г) Температура плавления 156-158 С. Рассчитано,%: С 62,38; Н 8,33; N 6,61; S 7,57. 22 5 2:°4SНайдено,%: С 62,05- Н 8,47М 6,61; S 7,57. Пример 16. 1-(3-Ацетилтио пропаноил)-D,L-3,4-дегидропролин. Смесь D,L-3,4-дегидропролина (.800 мг), ацетилтиопропионовой кис лоты, п-нитрофенилового сложного эфира (2,45 г) и триэтиламина (1,1 в диметилформамиде (30 мл) и воде (8 Ь4п) перемешивают в течение 72 Растворители удаляют и остаточный продукт подвергают хроматографичес кому разделению, пропуская его через силикагель (200 г) , используя качестве элюируквдего растворителя систему этилацотат - пиридин уксусная кислота - вода в соотношении 60:20:6:11, в результате чего получают 1,27 г целевого продукта(дициклогексиламиновая соль)с температурой плавления 156-158С. Пример 17. 1-(3-Меркаптопропаноил)-0,1-3,4 -дегидропролин. 1(3-Ацетилтиопропаноил)-D,L-3,4-дегидропролин (3,0 г) растворяют в метанольном 5,5 н. растворе аммиака (15 мл) и выдерживают при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель удаляют, оставшийся продукт растворяют в воде, пропускают через смолу AG-50, лиофилизируют и подвергают хроматографическому разделению путем пропускания через силикагель (50 г), используя в качестве растворителя систему: бензол-уксусная кислота в соотношении 8:2, в результате чего получают 0,8 г целевого продукта с температурой плавления 161-163 С (спекание при 143с) в виде дициклогексиламиновой соли. Рассчитано,%: С 47,74- Н 5,51N 6,96; S 15,93 Найдено,%: С 48,09; Н 5,73; N 6,86; S 15,65. Пример 18. 1-(D-3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-D,L-3,4-дегидропролин . D,L-3,4-дегидропролин (3,38 г) растворяют в водном растворе карбоната натрия и охлаждают в бане со льдом. К этому раствору добавляют р-З-ацетилтио-2-метилпропионилхлорид двумя поргщями (5,5 г в 10 мл простого эфира) и затем 4 н, раствор карбоната натрия (16 мл) в течение 15 мин, поддерживая рН равной примерно 7,5. Затем этот раствор перемешивают В течение 1 ч, экстрагируют этилацетатом, подкисляют до рН 2,0, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт выпаривают, полученный продукт пропускают через колонку, заполненную силикагелем (300 г) и элюируют растворителем бензол-уксусная кислота в соотнснаении 10:2. Выход 5,7 г. :oLj2F 69,1 (с 2, СНзОН). Rf 0,34 (силикагель и. элюирующий растворитель бензол - уксусная кислота в соотношении 7:2). Рассчитано,%: С 4,99- Н 6,22N 5,09} S 11,59 Л- H 5-N04S.H20 Найдено,%: С 48,20; Н 6,29; N 4,91; S 11,34. Пример 19. 1-(0-3-(Ацетилтио-(2-метилпропаноил)-1-3,4-дегилропролин. К перемешиваемому раствору продукта, полученного в примере 22,в ацетонитриле (4,7 г в 100 мл) лоб,1вляют 4 мл дициклогексиламина,Раствор выдерживают в холодном состоянии в течение ночи и выпавшие крис таллы фильтруют и перекристаллиэовы вают из ацетонитрила. Выход 2,8 г в виде дициклогексиламиновой соли. CdJl- -222 (с 2 ,,СНэОН), температура плавления 188-190 С. Эту дициклогексиламиновую соль (2,7 г) растворяют в 25 мл воды, подвергают обработке смолой AG-50 (Н) с объемом слоя 90 мл и фильтр ют. Смолу тщательно промывают водой (200 мл), смесью метанол-вода в соотношении 1:1 (100 мл), и метаноло (200 мл). Промывные растворители соединяют и выпаривают досуха. Выход 1,45 г. Са( -326 (с 1, СНзОН). RI 0,36 (силикагель, элюируюсций растворитель бензол - уксусная кислота в соотношении 7:2). Рассчитано,%: С 51,35; Н 5,88; N 5,44;- S 12,46 С.. Найдено,%: С 51, 30j Н 6,20; N 5,43; S 12,16. Пример 20. 1-(D-3-Mepкaптo -2-мeтилпpoпaнoил ) -L-3,4-дегидропро лин (правовращающая форма). Продукт, полученный в примере 13 (1,2 г), растворяют в метаноле (10 мл), и к этому раствору добавля в атмосфере аргона водный 13,5 н. раствор гидрата окиси аммония (8 мл iPacTBOp выдерживают при комнатной температуре в течение 35 мин, упари вают, растворяют, добавляют 20 мл воды, подкисляют до рН 1,5 и экстра гируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт упаривают. Выход 629 мг с температурой плавления 121-124 с (спекание при ). d3 -352°; (с 1,2, СНзОН). Рассчитано,%: С 50,22; Н 6,09; N 6,51; S 14,89 С, Н ., N Оз S Найдено,%: С 49,93; Н 5,84; N 6,28; S 14,87. Пример 21. 1-(D-3-Ацетилтио-2-метилпропионил)-4,5-дегидропипеколиновая кислота. К охлажденному льдом раствору L-4,5-дегидропипеколиновой кислоты (290 мг) в водном 1 н. растворе кар боната натрия (2,3 мл) добавляют 0-З-ацетилтио-2-метилпропионилхлорид(0,332 г) в 1 мл простого эфира (рН поддерживают равной примерно 7,5, при этом расходуют 1,1 мл 2 н. раст вора ttagCO в течение 3 ч). Реакцио ную смесь экстрагируют простым эфиром, подкисляют до рН равной 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт подвергают хрома тографическому разделению путем про пускания его через силикагель (10 г используют систему растворителей: бензол - уксусная кислота в соот1ношении 10:1. Выход 12Ъ мг целевого продукта в виде гомогенного масла. R 0,32, адсорбент - силикагель, элюирующий растворитель бензол - уксусная кислота в соотношении 10:1 Пример 22. 1-(0-3-Меркапто-2-метилпропионил)-4,5-дегидропипеколиновая кислота. Раствор 1-(0-3-aцeтилтиo-2 мeтилпpoпиoнил) -4 , 5 дегидропипеколиновой кислоты (91 мг) в метанольном 5,5 н. растворе аммиака (0,5 лп) выдерживают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин, растворитель отгоняют, остаточный продукт растворяют в воде, подкисляют до рН равной 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт выпаривают. Температура плавления 150-152с (спекание при ). Выход 74 г дициклогексиламиновой соли. Rr 0,32 адсорбент (при хроматографическом разделении) - силикагель, система элюирующего растворителя бензол - уксусная кислота (в соотношении 10:1). Формула изобретения Способ получения производных дегидроциклических иминокислот общей формулы I R, НеС-СН RrS-lCHi)n-CH-C-H.(CHi)m Rj обознагде каждая из групп R и чает атом водорода или низкий алкил; R - атом водорода, низший алканоил;тип равны О или 1, отличающийся тем, что соединение формулы I . Ri-S-(CHt)n-CH-COOH, RJ - низший алканрил. одвергают взаимодействию с соеинением общей Формулы III Н « of™ I COOR де значения R-приведены выше, присутствии карбодиимида, например ициклогексилкарбодиимила; или гаоидангидрид или ангидрид кислоты бщей формулы II подвергают взаимо11 86069712
действию с соединением общей форму-Источники информации,
лы III, и полученный целевой njpo-принятые во внимание при экспертизе
дукт или выделяют, или подвергают. .
гидролизу, а затем выделяют целе-1- Houben - Weyl. Methoden der
вой продукт, в котором RI - атом во-Organischem Chemle. Stuttgard, 1974,
дорода. 1 35, ч. 2, сЛ.
