Изобретение относится к способу получения новых соединений - произ водных тиазолидин-, тиазан- или мо фолинкарбоновых кислот общей форму U) «3 ()я, 1«Н2)п (jH-doRf. H§-(CH2)p-(JH-(JO-W - т где RJ - окси- или низшая алкоксигруппа;- независимо друг от друга, атом водорода или низший алкил; где X - кислород или сера; когда X - кислород, m равно 2 и п равно 1; когда X - сера, m равно 1 или 2 и п равно О, 1 или 2, при условии, что m + п равно 2 или 3, р равно О или 1. Эти соединения обладают физиологически активными свойствами. Предпочтительными являются соеди нения, характеризуемые формулой (I) в которой R - ОКСИ-, метокси- или этоксигруппа; RQ - атом водорода, метил или этил, и наиболее предпочтительным R является атом водорода, Rj - атом водорода, метил или этил; X - сера, т равно 1 или 2 и р равно О или1, и в особенности р, равное 1, и п равно 1 . Известен способ получения обладающих биологически активными свойствами производных N-o -феноксиацил-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты N-ацилированием производного 5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты производным oi -феноксиалканкарбоновой кислоты f 13. Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается способом получения соединений формулы (I), который заключается в гидролизе соединения общей формулы (ГI) Вз (Kf и)/ «aV j R4-$-l H2)p-CH-CO-IT(JH-CO-Ri где R,,, R,j. Ъ P имеют значения, указанные выше, и Rj} - низший алканоил или бензоил. Используемые в.качестве исхопных соединений общей формулы (II) получают путем ацилирования кислоты фор мулы (III) iR-tiH )„, ( HNСН-COR i (irr) где R, Rg, m,n и X имеют указанные выше значения, реакционноспособным производным кислоты формулы (IV) К4.-$-(СН2)р-СН.-(ООН где RJ, R и р имеют указанные выше значения. Продукты характеризуемые формулой (I), содержат по крайней мере один, но могут содержать до 4 асимметричных атомов углерода. Эти угле родные атомы отмечены звездочками в формуле (Г). Соединения соответственно существуют в диастереоизомерных формах или в виде их рацемических смесей. В Указанном выше процессе синтеза может быть использован рацемат или один из энантиомеров в качестве исходного материала В том случае, когда используют рацемический исходный материал, стереоизомеры-, полученные в продукте, могут быть отделены с помощью хроматографирования или с помощью методов фракционной кристаллизации. L-Изомер по отношению к углероду аминокислоты представляет собой предпочитаемую изомерную форму. Предлагаемые соединения замедляют конвертирование декаптида ангиотензина 1 в ангиотензин П и таким образом являются пригодными для снижения или уменьшения ангиотензин влияющего на повыиенное давление, т.е. для обеспечения снижения давления крови. Пример. 3-(3-Меркаптопроп ноил) -L-if-тиазолидинкарбоновая кислота. 3-( 3-бензоилтиопропаноил) - L-)-тиазолидинкарбоновую кислоту(6,7г растворяют в смеси воды (15мл)и концентрированного аммиака (7,5мл) а атмосфере аргона. После хранения при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют водой (20 мл).и фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом,подкисляют концентрированной соляной кислотой и вновь экстрагируют этилацетатом. . Второй этилацетатный экстракт сушат и концентрируют до сухого остатка.Остаток, 3-(3-меркаптопропаноил) - L- -тиазолидинкарбоновую кислоту, кристаллизуют иэ этил ацетата., т.пл. 110-112 с. П р и м е р 2. 3-(З-Меркапто-2-метилпропаноил)-L- 4 -тиазолидинкарбоновая кислота. 3 -(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил) L-4-тиазолидинкарбоновую кислоту (1 г) растворяют в смеси воды(3 мл) и концентрированного аммиака(3 мл)в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Органический слой сушат и концентрируют до сухого остатка в вакууме с получением 2-этил-З-(З-меркапто-2-метилпропаноил) -L- -тиазолидинкарбоновой кислоты дициклогексиламиновая соль кристаллизована из этилацетата и гексана, т.пл. 180-188 С (спекание при 170°С). Пример 3.(0-3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-тиазолидин-1-карбоновая кислота. Замена 3-{3-аце -илтио-2-метилпропаноил) -L-t-тиазолидинкарбоновой кислоты 3-(D-3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-1-тиазолидин-4-карбоновой кислотой в методике примера 2 ведет к получению 3-(D-3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты, т.пл. 111-113с,ГсХ , 7 . ;метанол) . Пример 4.4-(3-Меркаптопропаноил) -L - 1 , If -тиазин-5-карбоновая кислота . Водный аммиак (13 мл концентрированной гидроокиси аммония в 30 мл воды)перемешивают в атмосфере азота в течение 15 мин и добавляют твердую 4-(3-ацетилтиопропаноил)-L-1,4-тиазин-5-карбоновую кислоту (6,8 г, 0,024 М). Сразу образуется прозрачный раствор при . Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор экстрагируют 100 мл зтилацетата и водный слой сильно подкисляют 20%-ной соляной кислотой .Высадившееся масло экстрагируют 3x150 мл этилацетата.Экстракты комбинируют и сушат над сульфатом магния, затем растворитель удаляют с получением 5,6 г полукристаллической массы, которая содержит заметное количество исходного материала. Измельченный материал (5,6 г) снова гидролизуют описанным выше путем с помощью 12-мл концентрированной гидроокиси аммония в 25 мл воды в течение 2ч. Этот раствор подкисляют и высадившееся масло.экстрагируют 3x150 мл этилацетата. Экстракты комбинируют и сушат над сульфатом магния, затем удаляют растворитель с получением 2,7 г (48%)k-(3-меркаптопропаноил)-L-1,Д-тиазин-5-карбоновой кислоты в виде вязкой массы после сушки на протяжении ночи при комнатной температуре и 1 мм рт.ст.
Элементный анализ:
Вычислено,%: N 5,95;С Q,82; н 5,56.
CgH,,,NOjSa.
3 27,25; S Н 100.
Найдено, %: N 6,13; С tO.SS; И 5,t6,
S 27,38; S Н 96.
Пример 5.OL-3-(3-меркаптопропаноил)-2-тиазолидинкарбоновая кслота.
К смеси воды (40 мл) и 5% конценрированного водного аммиака (35 мл) в атмосфере аргона добавляйт 7 г
OL-3-(3-ацетилтиопропаноил)-2-тиазолидинкарбоновой кислоты. После перемешивания в течение 20 мин при ком- натной температуре смесь экстрагируют дихлорметаном и водный слой подкисляют, а затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывают водой, сушат и концентрируют до сухого остатка в вакууме. Остаточное масло преобразовывают в метаноле и эфире в дициклогексиламмониевую соль (5,7 г; т. пл. 206210С (спекание при ) .Соль может быть вновь преобразована в кислоту распределением между этилацетатом и 0,3 н. серной кислотой. Rf:0,37(силикагель,этилацетат(пиридин) , метанол и вода, 60:20:6:11).
П р и м е р 6. DL-4-(3-меркаптопропаноил)- 3-морфолинкарбоновая кислота.
DL-4-(3-ацетилтиопропаноил)-3-моФолинкарбоновую кислоту (3,4 г) растворяют в смеси концентрированного аммиака (8 мл)и воды (19 мл).Спустя 2 ч при комнатной температуре смесь подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют до вухого остатка в вакууме (2,7г, Rf: 0,54 силикагель, метанол),
П р и м е р 7. 3-(3-Меркаптопропаноил)- 2-метил-4-L-тиазолиди карбоновая кислота.
Замена 3-(3-ацетилтиопропаноил)-2-метил-4-1-тиазолидинкарбоновойкислотой 3(3-ацетилтио-2-метилйропаноил) -t-L -тиазолидинкарбоновой кислоты в методике примера 2 дает 3-(3-меркаптопропаноил)-2-метил-4-L-тиазолидинкарбоновую кислоту,т.пл. 89-95 с.
Примере. 3-(2-Меркаптоацетил) -t-L-тиазолидинкарбоновая кислота.
Из 3- (3-бензоилтиоацетил) - i-L-THазолидинкарбоновой кислоты анало1-ич«о примеру 1 получают 3-(2-меркаптоацетил)- -и-тиазолидинкарбоновую кислоту, т.пл. 115-122с.
П р и м е р 9. 3-(2-Меркаптопропаноил)-1,3-тиазан-4-карбоновая кислота.
Из 3- (3-бенэоилтиопропаноил)-1,3-тиазан-4-карбоновой кислоты по методике примера 1 получгиот 3-(3-меркаптопропаноил)-1,З-тиазан-4-карбоновую кислоту в виде мacлa,RJ :0:32 (силикагель, бензол/уксусная кислота 7:1).
Элементный анализ: Вычислено,%: N 5,95; С 20,83; Н 5,57; S 27,25. NOjS, .
Найдено,: N 6,02;С 40,96; Н 5, S 26,94.
Формула изобретения
Способ получения производных тиа,ЗОЛИДИН-, тиазан- или морфолинкарбоноБых кислот общей формулы (1)
л-х-Х ч
();„ (СНг)п
tl)
ы$-(вНа)
f
30
где Rj - окси- или низшая алкоксигруппа;R , и RJ- независимо друг от друга,
атом водорода или низший
алкил;
X - кислород или сера; (П равно 2 и П равно 1 при Х-кислород; m равно 1 или 2 и п равно О, 1 или 2 при X - сера, при условии, что m + п равно 2 или 3; р равно О или 1,
отличающийся тем, что соединение общей формулы (-1 I)
45
в, («f tfll)m («Н4)„
-6-( ск- о-тг- н- ;«1
где R ,R,,-j, m, n, X и р имеют
значения, указанные выше, и Кд -низший гшканоил или бензоил, подв ергают гидроли з у.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Выложенная заявка ФРГ № 2446100, М. кл С 07 D 277/06, опублик. 15.04.76.
