водным пиперидина в соответствии с обычным способом N-алкилирования, например путем совместного нагревания реагентов в соответствующем органическом растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как, например низший алканол, т.е. метанол этанол и т.д. и в результате образуется карбамат формулы
дек - О - СО - NH -(CHjr, - мО.
Последний подвергают гидролизу в кислой или в щелочной среде, что приводит к декарбоксилированню и Образованию требуемого исходного продукта общей формулы (111).
При проведении гидролиза в щелочной среде с успехом используются основания металлов, таких как, например натрий и калий. Кислоты, .используемые при проведении гидролиза в кислой среде, включают в себя сильные минеральные кислоты, например,.хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную и т.д.
Соединения могут быть превращены в их терапевтически пригодные аддитивные соли кислот путём обработки с помощью соответствующей кислоты, такой как, например неорганическая кислота, т.е. галоидоводородная кислота (хлористоводородная, бромистоводородная и т.д.), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., или с помощью органической кислоты, например уксусной, пропановой, 2-оксиуксусно 2-оксипропановой, 2-оксопропановой, пропандионовой, бутандионовой, (Z)-2-бутендионовой, (Е)-2-буте дионовой, 2-оксибутандионовой, 2,3-диоксибутандионовой, 2-окси-1,2 -пропантрикарбоновой, бензойной, З-фенил-2-пропеоновой, oi -оксибензолуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбензолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, 2-оксибензойно 4-амино-2-оксибензойной ц, им подобнми кислотами.
Наоборот солевая форма может быт превращена путем обработки щелочью в свободную форму.
Соединения, характеризуемые формулой (1) и их терапевтически активные присоединенные соли кислот обладают сильным противорвотным действием, что подтверждено их способностью блокировать апоморфин, вызывающий рвоту у собак.
Пример 1. Смесь, состоящую иЬ 1,68 вес.ч. 4-фторбензоилхлорида 4,22 вес.ч. (2-аминоэтил)-4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он дигидробромида; 4,83 вес.ч. карбоната калия и 18 вес.ч. диметилформамида перемешивгиот в течение ночи при . Затем реакционную смесь охлаждают.
фильтруют и фильтрат промывают небольшим количеством Ы,М-диметилформа1мида. Далее N, N-диметилформамид удаляют в вакууме и к остатку добавляют воду. Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола,в результате получают 2,5 вес.ч. N 2-( 4) - (2, 3-дигидро-2-оксо-1Н-бенз-имидазол-1-ил) -1-пиперидинил(зтил) o-4-фторбензамида с т.пл. 231С.
Пример 2. Получение (4)-(2,3-дигидpo-2-oкco-lH-бeнзaмидaзoл-l-ил)-l-пипepидинил (этил) бензс1мида. .
5
Смесь, состоящую из 1,50 ч. (далее везде вес.ч.) 4-фторбензолфторияа, 4,22 ч. 1-tl-(2-аминоэтил)-4-пиперидинйл -1,3-ДИГИДРО-2Н -бензимидазол-2-она в форме дигидроброми0да, 18 ч. бензола Wg 20 ч. диоксана, перемешивгиот и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают. К остатку гфибавляют ВОДУ и продукт экстрагируют
5 трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона и получают 2,57 ч. (70%) (4)-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н- бензимида0зол-1-ил) -пиперидинил (этил)3 -бёнзамид с т.пл. 223С.
П р и м е р 3. При применении того же способа и при использовании эквивсшентных количеств соответст5вующих исходных материалов получают (1-пиперидинил-этил)-4-фторбензамид с т.пл. 238-240 С (выход 65%) и 2-хлор-К- 2(4)-(5-ХЛОР-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензймидазол-1-ил)-1-пиперидинил1этйл)3 -4-фторбензамид,
0 плавящийся при 225С (выход 58%) .
Формула изобретения
Способ получения производных 4- ( 1-пиперидиннл)-алкйл -арилкарбокс5ашида общей формулы
.ей
л,-с-«-(вкО„-{Л (I)
0
где Аг - фенил, моно-или дигалоидфенилрадикал;п - целое число 2 или 3; - радикал формулы
- , О
5
-ООгде R - водЬрод или хлор, отличающийся тем, соединение общей О
Аг- G eaeu9, (ft) S 818 где Ar -.имеет приведенные выие чения, подвергают взаимодействию с амииом формулы ttS (А( V Г iWI ,г--х где п и имеют приведенные выше значения, в инертном органическом растворителе, выбранном из 4836 грушш низших спиртов, ароматических углеводородов, кетонов, эфиров Н,(1-диметилформамида, интробеизояа или их смесей,- при температуре кипения реакциоииой смеси. - Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Л. Органические синтезы. М., 1973, т. 1, с. 504.
