Способ получения 1-бензимидазолилалкил 4-замещенных пиперидинов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D401/06 A61K31/4523 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-гБЕНЗИМИДАЗОЛИЛАЛКИЛ-4-ЭАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХСОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых 1-бенэимидазолилалкил-4-замещеннь1х пиперидинов формулы I . . .

-l«iHe)n

к их солям,

R - водород или галоид, R

независимо друг от друга, водород, галоид, низший алкил 11ЛИ трифторметил, целое число 2-4;

п Q

tClOR),

;

- группа;

,0.

/

а. С (СНг)„причем R - низший ал

кил, m - целое число 2-Э, А- двухва-. - : О S

лентная группа типа -мн-С-, -NH-C

ОО

И и , . , -Ог-С-, -$-С-, -я -с(L),причем L - во

йород, низшая ешкилтиогруппа/ циклоалкил или фенилметил; указанная двухвалентная группа присоединяется к ядру бенз ла через гетероатом, обладающи} ёирЯогической. .активностью.

Известно, что 2Н-бензимидазол-2-он.обладает .аналогичным действием . - . .

Цель изобретения - синтез соединений, обладающих биологической активностью. . Поставленная цель достигается получением соединения формулы I путем взаимодействия соединения формулы II

J(-(CH,VW

где А имеет те же з;начения, что А,

S

но может

-NH

° где Р является

йр-с

защитной группой, W - сложноэфирная группа, образованная соответствующим спиртом, с с рединением формулы III

R в среде органического растворителя, в присутствии основания и в случае, когда группа А означает -NP-C сн тием защитной группы Р и дьщёленйем целевого продукта в свободном виде или в виДе соли. Указанную реакцию конденсации проводят предпочтительно в среде под ходящего органического растворителя, такого, как например низший спирт, т.е. метанол, этанол, пропанол, бута НОЛ и другие спирты;/или в среде аро матического углеводорода, например бензола, толуола, ксилола и т.п.; кетона, например 4-метил-2-пентанона простого эфира, например 1,4-диоксана, 1,1-оксибисэтана и т.п.; N,NдиметилфорНамида, нитробензола и т.д Прибавление подходящего основания, к например карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного мета ла, можно применять для связывания КИСЛОТЫ, вьшеляющейся при реакции. Можно прибавлять небольшое количество йодйда металла, например йодида натрия иликалия, в качестве промото ра, в частности в том случае, когда реакционносггособный формулы II яйляется хлоридом. В ряде случаев реакцию следует проводить при повыmeHffOft температуре для увеличения бКброс й реакции; предпочтительно, эту реакцию проводят при температуре дефлегмации реакционной смеси. Продукт, образующийся в ходе реа1сции, выделяют и, если;нужно, очи щают, применяй обычные известные спо собы очистки. Соединение формулы I, где R / R, R и п i.MeioT указанные значения j Q равно и равно - NH - СО - {1-в), могут быть также получены из соответстйукзщи Промежуточных продуктбв формулы 1У, где р защитная группа, путем удаления ее обычными способами. В качестве примера таких защитных групп.можно назвать низшие алкоксикарбонилы и за метенные этенильные группы строения R - СН Qjpi, где R и R могут быт различными группами, причем R - предпочтительно низший алкил и пТредпочтительно водород, низший алкил или фенил. Если защитной группой является низшая алкоксикарбонильная группа, то ее легко можно удалить щелочным гидролизом; если защитной группой является замещенная зтенильная группа, то ее обычно отщепляют, подверга Соответствующий промежуточный продук кислотному гидролизу. Для удаления замещенной этенильной группы путем кислотного гидролиза можно применять разнообразные протонные кислоты в то числе такие минеральные кислоты как соляная, бромистоводородная, серная, азотная и фосфорная и такие органическиекислоты как например, уксус6и т.п. Далее эту ная, пропионовая в среде органическореакцию проводят го растворителя. инертного в условиях данной реакции; обычно в качестве растворителя рекомендуется применение растворителя типа используемого в гидролитических реакциях, т.е. метанола, этанола, 2-пропанола и т.п. , Ряд промежуточных продуктов явля-ется известными соединениями. Синтезируемые по изобретению соединения можно превратить в их фармацевтически применимые соли кислотного присоединения путем обработки их соответствующими кислотами. йаприМер, такими неорганическими кислотами, как галоидоводородные, например соляная, бромистоводородная и т.п., серная, азотная, фосфорная и др., или такими органическими кислотами, как например уксусная, пропионовая, 2-оксиуксусная, 2-оксипропис сяовая, 2-оксопропионовая, пропандионовая, бутандионовая, (Z)-2-бутендионовая, (Б)-2-буТендионовая, 2-оксибутандионовая, 2,3-ди6ксйбутандионовая, 2-окСи-1,2,3-пропантрикарбоновая, бензойная, З-фенйл-2-пррпановая, «.7ОксИбензоуксусная, метансульфокис- лота, этансульфокислота, бензоДсулы фокислоТа, 4-толуолсульфокислота, циклогексансульфамид, 2-оксибенэойная, 4-амино-2-оксйбензойная и т.п. Соли кислотного присоединения могут быть преврсвдень в основания обработкой их щелочью. Пример 1. Смесь 5,3 веС.ч. 3-(3-хлорпропил)-1,3-дигидр6-5-метил-1-(1-метилэтенил)-2Н-бен9имидазол-2-она, 4,9 вес.ч. {4-фторфенил)-(4пиперидинил;/метаногидрохлорида, 8,5 вес.ч. карбоната натрия, 6,2 вес.ч, йодистого калия и 200 вес.ч. 4-метил-2-пентамона перемешивают И кипятят с обратным холодильником в течение ночи с отделением образующейся воды. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют воду и разделяют слои. Высушивают слой, содержащий 4-метил-2-пентанон, фильтруют и отгоняют раЬтворитель. Остаток очищают методом хроматографии на колонке, заполненной сйликагелем, применяя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции с5бирак)Т и отгоняют элюент и получают 4,5 вес.ч. (выход 52%) з-{3-14-(4-т-фторбензоил) -1-пиперидинил пропил} -1,3-дигидро-5-метил-1-(1-метилэтенил)-2Н-бёизимидазол-2-он в виде маслянистого остатка. Пример 2. Смесь 5,6 вес.ч. б-хлор-1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро -2Н-бензимидазол-2-она, 4,9 в.ес.ч. гидрохлорида (4-фторфенил)-(4-пиперидинил)метанона, 8,5 вес.ч. карбоната натрия, 0,2 вес.ч, йодистого калия. и 200 вес.ч. 4- «етил-2-пентанона пе ремешивают и нагревают с 6братнь&1 холодильником в течение ночи с отд;елением образующейся воды. После охлаждения реакционной смеси к ней при бавляют, воду и разделяют образуюйшес слои. Слой 4-метил-2-пентанона высушивают фильтруют и отгоняют раствоpHTianb. Остаток очищают хроматографи ей на колонке, заполненной силикагелем, применяя для элюировави Я1 смесь трихлорметана и 5% метанола. Чистые фракции собирают и отгоняют элюент. Остаток кристаллизуют из 2-прО11анола получая 1,9 вес.ч. (выход 23%) 6-хла -1- (4-фторбен зоил)-1-пиперйдинил пропил{-1,3-дигидро-2Н-6ензимидазол-2-он, т.пл. . При мер 3. По методике, изложенной в примере 2, и применяя экв валентные количества соответствующих исходных продуктов, получают следуюиш соединения; :,ч ---/; ;;.-. 1-{3- 4-(4-фторбен зоил)-1-пйперйдинил пропилу-1,З-дигидро-5-(трифтор метил)-2Н-бенэимйдазол-2-он, т.пл. 1бО,, 2-{.3- 4- (4-фтopбeнзoил)-l-пипepидинил пpoПилJ-l,3-диrидpo-5,б-димeтил-2H-бёнзимидaзoл-2-oн , т.пл. 195, 1-{4- 4-(4-фторбензоил)-1-пиперид НИЛ бутил)-1,3-дигидро-2Н-бенэимиДазол-2-он,т.пл. ITSfS C; 3-{3- 4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил)пропил}-2-(ЗН)-бензоксазолон, т.пл. 145, .;{l- 2- (1Н-6ёнзймидаз6л-1-ил)зтил) -4-пиперидинил -(4-фторфёйил)мётаной, т.пл. 119, (1Н-бензйМИдазол-1-ил)пропил -4-пиперйДинил -4-фторфенил)мета нон, т.пл. 129,4 С; С4- (1Н-бензимидазол-1-ил) бутил -4- пиперидинил} - (4-фторфенил) метанон i.rin. 112,,- . , , (2-циклогексил-1Н-бензимидазол-1-ил) пропил -4-11Иперидинил}.-(4-фторфенил)метанон, т.пл. 105, Д - 3- 5-xлop-2-циклoгeкcил-lH-бeнзи вIдaзoл- -ил) пропил -.4-пиперидинил1-г (4-фторфенил) мётанон, т.пл. 103, (6-хлор-2-циклогексил-1Н-бензимидазол-1-ил) пропил -,4-пиперидинил)-(4-фторфейил) метайон, т.пл. 116, (4-фт6&фенил)-1- ((метилтио)-1Н-бензймидазол-1-ил -пропил)-4-пиперидинил)мётанон, т.пл. И2, (4-фто1 фенил)-1-(3-{4-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-1-ил -пропил)-4 -пиперидинил-метанйн, т.пл, 133, 1-{3- 5-хлор-2-(фенилметил)-1Н-, -бензимидазол-1-цл пропил)-4-пиперидинил-(4-фторфенил)мётанон, т.пл. 95,80f Пример 4. Омесь 5,5 вес.ч, 3- 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бёнЗ имидазоп-1-ил) пропилмет ансульф м а66та,3,6 вёс.ч.(4-фторфенил)-(4-пйперидидинил)метанона,6 частей карбоната натрия и 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником до следующего уТра. Реакционную .смесь охлаждают, фильтруют, от фильтрата отгоняют растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонке, заполненной силикаге.лем, применяя для элюирования смесь 95% трихлорметана и 5% метанола.Чистые фракции собирают и элюент отгоняют, остаток кристаллизуют из 4-метил-пентанона-2.Продукт отфильтровывают и перекристаЛлизовывают из 4-метил-пентанона-2, получая 0,6.частей (выход 10%) 5-ХЛОР-1- {3-{4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил -пропил}1/3-дигидро 2Н-бензйлотдазол-2-он, т.пл. 163,. Приме р 5. Согласно методике примера , применяя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов, получают следующие соединения:: 1-|2-{4-(4-фто.рбензоил)-1-пиперИдинил -этил}-1,3-дигидро-2Н-бенэимидаз6л-2-он, т.пл 163, 4-хлор-3-{3-{4(4-фторбензоил)-1-пипёрйДййил -пропил -1,3-дигидро-2н-бензимидазол-2-он, т.пл. 5,6-Дйхлор-1-3- 4-фторбензоил)-1-пиперидинил -пропил-1,3-дигидро-2Н-беНзимидаз6л-2-он, т.пл. 198-202 0; 1-{3- 4-(4-фторбензоил)-1-пипе- рйдйнил -пропил) -1,3-дигидро-5-метил-2Н-бензимидазол-2-рн, т.пл. 1-,{.3- 4- (4-хлорбеНзоил) -1-пи.перидинил -пропил}-1,3-ди гидро-2Н-бенз- , , ,имидазол-2-он, т.пл. ,80f 3-{3-{4- 4-фторбенэоил)-1-пиперйдинил -пропйл)-2-(ЗН)-бёнзотиазолон, т.пл. . ..: П р ИМ ер -6. Смесь 4,5 вес. ч. 3- (4-фторбензоил)-1-пипериди:НИЛ -пропил} -1, 3-диги;;ро-5-метил-1-(1-метилэтенил)-2н-бейзимидазол-2гона, 24 вес.ч. концентрированной соляной кисло ы,. 80 вес.ч. спирта и 50 вес.ч. воды перейешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают с . водой , а затем зту смесь подкислшот гидроокисью аммония. Продукт извлекают трихлорметаном; Экстракт высушивают, фильтруют и отгоняют трихлорметан. Маслянистый остаток очищают метрдом хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента применяют смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракций собирают и отгоняют элюент. Остаток кристаллизуют из 4-метил-. -2-пентанона, получая i вес.ч. (выход 25%) 1-{3-14-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил пропил -1, 3-диги;иро-6-метил-2Н-бензимидазол-2-онат.пл. 149,70. Л р и м е р 7. Омесь 7,24 вес.ч. 1-(3-бромпропил)-5-ХЛОР-1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-она, 6,27 вес.ч. 4-{2-{4-фторфенил)-1,З-диоксолан-2-ил -пиперидина, 3 вес.ч, карбоната натрия и 180 вес.ч, толуола перемешувают и нагревают с обратным холодильником до следующего утра. Затем горячую реакционную смесь фильтруют и от фильтрата отгоняют растворитель фстаток кипятят с 280 вес.ч, 2,2оксибиспропана. Смесь перемешивают р дают ей остыть до комнатной -температуры. Вьтавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при ЗОС, получая 8 вес.ч. (выхо 69,6%) 5-хлор-1-{3- 4- 2-(4-фТорфенил) -1, 3-диоксолан-2-ил -1-пиперидин пропил}-1,3-дигядро-2Н-бензимидазол-2 гона, т.пл. . П р и м е р 8. Смесь 5 вер.ч. 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-З-(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-она, 4,5 вес.ч. {4-фторфенил)-(4-пиперйди нил)метанона, 10 вес.ч. карбоната на рия, 0,2 вес.ч. йодида калия и 80 вес.ч, 4-метил-2-пентанона переме шивают и кипятят с обратным холодиль ником до следующего утра. После охла дения реакционную смесь выливают в .воду и слои разделяют. Органический слой высушивают, фильтруют и отгоняю растворитель. Ортаток помещают в 2пропанол и прибавляют 2-пропанол, за ранее насыщенный газообразным хлорис тым водородом. Смесь кипятят 30 мин, а затем отгоняют растворители. К остатку прибавляют разбавленную соляную кислоту и эту массу перемешивают 1 ч при нагревании до 40-45С. Прибавляют 4-метил-2-пентанон, смесь подщелачивают гидроокисью аммония и разделяют образовавшиеся слои. Органический слой высушивают, фильтруют и от фильтрата отгоняют растворитель Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 1,5 вес.ч. (20%-ный выход) 1-((4-фторбензоил)-1-пиперидинил пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл, 163,ЭС, Пример 9. Согласно методик,е примера 2 и,у применяя эквивалентные количества 1-(2-хлорэтил)-1,3 дигидрог2Н-бензимидазол-2-она (вмес то.. б-хлор-1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-2Н-бензимиДазол-2-она), получают следующие соединен-ия: $-хлор-1-((4-фторбен зоил)-1-пиперидинил этил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидаэол-2-он и б-хлор-1-{2- А-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил этил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, Примерю. Согласно методике примера 8 и, пpiимeняя эквивалентное количество 3-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-5-метил-1-{1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2 он (вместо 1-(3-хлорпропил)-I,3-дигидро-З-(1-метилэтенил ) -2Н-бензимидазол-2-она) , получают 1-3-14-(4-фторбе::зоил)-1-пиперидинил пропил-1,3-дигидро-б-метил-2Н-бензимидазол 2-она. Формула изобретения 1. Способ получения 1-бензимидазоилалкил-4-замещенных пиперидинов бщей формулы I .-(«,,,-,Q-,-Q или их солей, i г или галоид, R и R - независимо друг от друга, водород, галоид, низший алкил или трифторметил;п - целое число 2-4; Q - группа (Q ( )m причем низЯ ший алкил, am- целое число 2-3 А - двухвалентная группа О00 в in типа МН-С-,-ЛН-С, -0-е-, -$-й-,-Я -C{L) , - причем L - водород, низшая алкилтиогруппа/ циклоалкил или фенилметил; указанная двухвалентная группа присоединена к ядру бензола через ее гетероатом, о т л и ч а. ющ и и с я тем, что подвергают взаимо действию соединение формулы II -(СН,„-Ш R 5 где Аимеет те же значения, что-А, но I иные, чем -jjH-C-, ° может быть -yf сС t защитная группаW - сложноэфирная группа, образован-ная соответствующим спиртом с соединением формулы III в среде органического растворителя, в присутствии осмогачия и в случае, если группа А означает снятием защитной группы Р и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 9 Приоритет по призиакам 08.10.75 при п - 2-4, зависимо друг от друга, - водород галоид, низший алкил или трифтор метил, Q озиачает , А - групUпа НИ-С-, R - фтор 10.08.76 при Q равном С (ОНИJ О - U. , (СН|),где RJ - низпшй ал - 2-3 А двухвалентный рг1дик О II типа -NH-C-, -S-C-H C(l.)j ,гдё L;- водород, нйзшай алкилтйогруппа/ циклоалкил, фенилме ил, указанйая двухвалентная группа присоединена к ядру бензола через её гётероатрм/ ,R - водород, хлор, бром, йод .: ,- , . . Остальные знапсвния радикалов такие же, как в патенте с приоритетом от 08.10.75. Источники информации, принятыево внимание при экспертизе 1. С.А. 1966.64, 2093 ж