СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11[Ь-ОКСИ-18-МЕТИЛСТЕРОИДОВ' ЭСТРАНОВОГО РЯДА . Советский патент 1981 года по МПК C07J1/00 A61K31/565 

: Изобретение ОТНОСИТСЯ к новому способу получения новых 11р-окси-18-метилэстрановых соединений общей формулы где R - Hg, Н- (0-ацетил), оксо или этилендиокси; Rj - этилендиокси, ot-H ((i-0-ацетйл) или оксо; - простая или двойная связь, либо в 4,5-поЛожении, либо в 5,6-пол6жении, являющихся новыми промежуточными соединениями для получения известных стероидов эстранового ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Большинство синтетических 18-метилэстрановых соединений, обладагадих фармакологической активностью, получают исходя из. природных стероидов, модифицируя и/или исключая существую щие в строении стероида заместители вводя заместители в стероид и/или вводя или насыщая двойные связи. При этом 13-метильная группа остается нетронутой . 18-метилэстрановые соединения получают Общим синтезом, по которому скелет стероида создается из более мелких кюлекул, а 18-метильная группа вводится соответствуквдим подбором исходного вещества fl . Общий синтез является длительным и трудоемким процессом, особенно вследствие наличия многих асимметричных углеродных атомов в скелете стероида . Цель изобретения - создание нового, более стереоселективного и простого способа получения новых llfb-окси-18-метилстероидов эстранового ряда. Цель достигается тем, что 11 5-окси-13-метилгонан общей формулы дв R,. Rji. и ii имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с избытком ацетилгипойодита в количестве от 1,5 до 5 г/моль на 1 г/моль стероида,в среде циклического .углеводорода ив присутствии азоизобутиродинитрила в качестве радикального инициатора в количестве от 0,1 до 0,25 г/моль на 1 г/моль стероида, полученный эстран -18,11В-лактон подвергают взаимодействию с в инертном безводном растворителе, после чего восстанавливают полученный 11 4-окси-18-кетон через гидразон или семикарбазон в присутствии щелочи в кипящем диэтиленгликоле, причем воду, образующуюся в процессе реакции, отгоняют, пос ле чего целевые продукты выделяют известными методами. В качестве циклического углеводо рода используют циклогексан. Пример 1. В трехгорлую колбу на 10 л последовательно загружают 4,2 л циклогексана, 111,б г тетрааце тата свинца, 37,2 г карбоната кальдин и 22,8 г иода. Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 10 мин. К кипящей реакционной смеси как можно быстрее добавляют суспензию 22,8 г 3,17-диэтиленкеталя Ц -окси-Л-эстрен-3,17-диона и 2,04 г изоизобутиродинитрила в 600 мл циклогексана. Затем сМесь кипятят С об ратной перегонкой 25 мин. После охлаждения реакционной смеси осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают 2,5 л воды, в которой растворено 50,г тиосульфата натрия, затем проьшвают водой до нейтральной реакции Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха. Пенистый остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси толуола и этилацетата (1:1) . После Кристаллизации нужной фракции получ ют 13,6 г 3,17-диэтиленкеталя 3,17 -диоксо-л5-эстрен-18,llft-лактона с т.пл. 163-164,5°С. Пример 2. 11,16 г тетрааце тата свинца и 3,7 г карбоната кальция суспензируют в 420 мл сухого цик логексана. К этой суспензии добавляю 2,28 г иода. После кипячения смеси с обратной перегонкой в.течение 10 мин добавляют суспензию 1,9 г 17 Ь-ацетата- л -эстрен-11 э 3,17()-дио и 0,2 г азоизобутиродинитрила в 40 мл сухого циклогексана, затем ре акционную смесь нагревают с обратной перегонкой еще 35 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют на гифло. Фильтр промывают 5%-ным раствором тиосульфата натрия, затем водой. После сушки на сульфате натрия органический слой упаривают в вакууме и получают 3,7 г маслянистого остатка. После хроматографирования на силикагеле смесью толуола и этилацетата (9:1) и кристаллизации нужной фракции получают 0,95 г 17|}-ацетата-17 -окси-& -эстрен-18,11р-лактон& с т.пл. 157-159с. . Пример 3.3,8г магниевых стружек суспензируют в 280 мл эфира. Добавляют бром до полного растворения магния. После охлаждения до комнатной температуры добавляют раствор 22,2 г 3,17-диэтипенкеталя 3,17-диоксо-А -эстреН 18 11(-лактона в 420 мл сухого толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего осторожно разлагают с помсадью 400 мл 0,4 н. НС1 и выливают в 2,8 л воды. Экстрагирование метиленхлори- . дом дает органический слой, который промывают до нейтральной реакций водои, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме досуха. Получают 19,5 г 3,17-диэтиленкеталя 11 1-окси-18-метил-Д -эст- рен-3,17,18-триона с т.пл. 175-178°С. Пример 4.а) 7,5 г сырого 3,17-диэтиленкеталя 3,17-диоксо-Д -эстрен-18,11{5-лактона растворяют в 50 мл метанола. К этому раствору добавляют 20 мл 10%-ного раствора едкого натра, затем смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 50®С и выливают в 750 МП воды. Нейтрализуют до рН 7с помощью 2 н. НС1. Экстрагируют этилацетатом, сушат экстрат на сульфате натрия, фильтруют досуха и получают 4,2 г 3-17-диэтиленкеталя 11р-окси-3,17-диоксо-Л -эотрён-13-карбоновой кислоты. б) 1,21 г 3,17-диэтиденкеталя 11р -окси-3,17-диоксо- Д -эстрен-13-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл тетрагидрофурана. После охлгокдения до медленно добавляют к раствору 6 мл 1,5 М метиллития при 0°С, после чего раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Затем смесь, выливают в 200 мл ледяной, воды, экстрагируют метиленхлоридом, экстракт сушат над сульфатом натрия,, фильтруют и выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (толуол: этил ацетат 1:1) и получают 0,48 г 3,17-диэтиленкеталя 11(-окси 18-метил-д5 эстрен-3,17,18-триона с т.пл. 176-178°С. Пример 5. 10,2 г 3,17-диэтиленкеталя 11|5-окси-18-метил д5-эстрен-3,17-18-триона суспензируют в 97 мл 100%-ного этанола, после чего добавляют 233 мл диэтиленгликоля, 97 мл гидрата гидразина и 20,4 г дихлоргидрата гидразина. Реакционную смесь держат при 100 С в течение 7 ч, затем добавляют 37 г порошкообразного едкого кали и 713 мл диэтиленгликоля. Реакционную смесь нагревают до 180°С с одновре