(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 -ОКСИ18 МЕТИЛЭСТРАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ формами дом в присутствии апгс11льного со8,цйнеш1я щелочного металла с последующей обработкой про тонодонороМ) после чего полученный таким образом 11 - окси- 18- марбальдегад восстанавливают по Вольфу-Кижнеру. По предлагаемому способу 11|3 - окси 13 - метилготновые соединения общей формулы И, которые используются в качестве исходных веществ, на первой стадии способа вводят в реакцию с анилгипомодктом с образованием I Ii3 окси 13 - йодметшЕтонанового соединения. Ацилгипойодит предпочтирльно получают in situ из йода и ацилъного производного тяжелого металла, такого как ацетать пропиошты или бензоаты металлов первой, второй и четвертой подгрупп Периодической системь, например ацилатов серебра, ртути и свинца. Предиочтателен тетраацклат свинца, например тетраадетат свинца, которьш образует с йодом диацилат и аиилгипойодит. Ащшпиюйодит превращает 11/3 - оксигруппу в 11|3 - гипойодитную |И внутримолекулярном превгруппу, после чего п 1Д окси - 13 - йодметильное ращении образуется соединение. Эту стадию предНочтительно проводят, испольсуспендированное исходное зуя растворенное и м по отношению к реагентам соединение в инерт) как углеводород, например растворителе, тако илциклогексан, итш хлорироциклогексан или м ванный утл ев од ор о, например дихлорметан, четыреххлористый углерЬд или гексахлорбутадиен, до бавляя тетраацетат свинца и йод, и ес;ш необходамо, слабл.ю щелочь например карбонат кальция. нагревают при перемешнваншл. реакционную смесь Реакцию можно ni оводить при нормальном шга повышенном давле1|ии и, например, при тег/шературе кипения растворителя с обратным холодильником. Продолжительность реакции зависит от температуры и растворителя. При использовании йода и тетраацетата свинца в циклогексане при кипяченшт с обратным холодирьником реакция, как правило, закакщ1вается за 1 ас. Обычно телшературу выдерживают между 50 и Для ускорения реакции можно реакционную смесь ви щмым или ультрафиолетовым светом. Однако п «дпочтительио в реакционную кальньш инициатор дая той же смесь вводить рад1 цели. Например, до )авление азобисизобут11ро1шгрила оказьюает 6nari |Щ)нЯтное действие на длительность реакции. Количество радикального иншдаатора не является критическим. Хорошие результаты достигают с количествами 0,1-0,25 г-моль 1 г-моль стероида. Для получения хороших выходоз количество йода в реакционной смеси должно бьпъ таким, чтобы на 1 г моль стероида присутствовало по крайней мере 0,5 г.моля J2. Предпочтителен некоторьш избыток ЙФда, обычно не более 1,5 г.мош. йода на 1 г. моль стероида. Количество тетраащшата свинца, выраженное в г.молях, должно быть по крайней мере равным количеству йода, но предпочтительно большим. Обычно используют 1,5-3 г.моля тетраацилата свинца на 1 г-моль йода. Продолжительность реакции непосредственно связана с количеством использованного йода. В случае большого избытка йода время реакции дол)аю быть сокращено, чтобы избежать повторной реакции 11)3 - окси - 13 йодметияьного соединения с образованием i 1 - ацилгипойодита и из него 11(3 -окси - 1 З дийодметильного соединения. Образование последнего соединения неблагоприятно влияет на выход целевого 11|3 окси 13 йодметильного соединения. В кипящем щцспогексане и в присутствии радикального штациатора продолжительность реакции в случае использования 0,5-1, йода на 1 г.молъ стероида составляет 10-30 мин, в случае использования примерно 1,5 г.молей йода на 1 стероида реакция заканчивается через несколько минут. В 11(3 - окси - 13 - йодметнягонановом соединении, полученном на первой стадии, 11(3 - оксигруппу временно защиищют путем перевода ее в простой эфир. Защига путем перевода ее в сложный эфир неэффективна, потому что в условиях следующей стадии реакции сложноэфирная группа также вступает в реакцию. В качестве простого защитного эфира используют триметилсияиловый эфир. Этерификацию в простой эфир проводят, например, при взаимодействии 11(3 -оксистероида с триметилзспорсиланом в растворителе, например пиридине, и при низко температуре. Согласно описанному способу 1 ij3 - триметилсилиловьш эфир 11|3 - окси - 13 - йодметилгонанового соединения затем вводят в реакцию с диметилформдмидом в присутствии алкильного соединения щелочного металла с последующей обработкой протонодонором. В качестве алкильного соединения щелочного металла предпочтительно использовать литийалкилы. Примерами таких соединений, предпочтительно используемых в изобретении, являются алкиллитиевые соединения с 1-4 атомами углерода, например метиллитий, зтиллитий, бугаллитий. Реакцию проводят при комнатной температуре в 6езводнь х условиях в инертном растворителе, например диэтиловом эфире или гексане. Образовавшееся при этом диметиламинокарбинсльное соединение в виде его литийалкоксида затем разлагают с образованием 18-карбальдегида с помощью протонодонора. В качестве протонодонора хорошие результаты дает вода. Могут быть также использовань5 разбавленньш раствор хлористого аммония или органическая кислота, например щавелевая. Реакцию разложения можно проводить путем выливания реакционной смеси после реакции с диметилформамидом в воду, содержап ую, например, растворенный хлористый аммот1Й или щавелевую кислоту. 18-Карбальдегид экстрагируют, например, метиленхлоридом, экстракт упаривают, а остаток очищают, например, хроматографией.
11(3 - окон - 18 - карбальдегадное соединение также может находиться в его изомерной форме (18о:- 11|3-карболактол/1щклический гемиацеталь) , с которой оно находится в равновесии.
Восстановле}ше 18 - карбальдегида в 18 - метильное соединение эффективно проводят по методике Вольфа-Кижнера, причем карбонильное соединение превращают в гидразон или семикарбазон, а гадразон или семикарбазон разлагают щелочью, Это разложение осуществляют под действием гидроокиси калия или алкоголята, например этилата натрия. Предпочтительно используют модификацию Хуанг-Минлона, при которой разложение проводят в высококигшщем растворителе, например дизтиленгликоле, а воду, образующуюся во время реакции, отгоняют.
11|3 - окси - 13 - метилгошновые соединения общей формулы I, используемые в качестве исходных соединений по описанному способу, могут быть замещены в различных положениях кольцевой системы, например, оксогруппой и предпочтительно ее функциональными производными в положении 3 и/или 17, свободной или сложно- или простоэтерифицированной гидроксильной группой в положениях 1,2,3,4,5,6,7,15 и/или 16. Во время процесса гидроксйльную группу предпочтительно защищают алкильной группой, такой как метильная или этильная, в положениях 1,6,7,9,11аи/или 16; и/и.пи насыщенной или ненасыщенной алкильной группой с 1-4 атомами углерош, такой как метильная, этильнал, изопропильная, винильная, этинильная, изопропенильная, пропадиенильная или буте1шльная, в положении Нарядом со свободной или просто- шш сложноэтерифицированной гидроксильной группой в положегши 17/3. Функциональными производ1шми сжсогруппы являются кетализированные оксогру ппы или.оксогруппы, превращенные в их знопьные производные, такие как простые и сложные эфиры энолов Кроме того, исходные продуктъ: также могут иметь двойные связи, например, в положениях 4,5-, 5,6-, или 5,10-.
Предпочтительными примерами исходных соединений являются 11)3 - OKCii - Д - зстрен - 3,17.
-дион 3,17-диэтиленкеталь; 11(3,17/3- диокси-Д -эстрен - 3 он 3 - эталенкеталь - 17 - ацетат; 11(3-окси - Д - эстрен - 17 - он - 17 эгиленкеталь; Д -эстрен- 11(3,17(3-диол - 17 - ацетат; 11|3-окси-Д -эстрен - 3,17 - дион; 3)3,11/3- диокси - Д- эстрен -17 - он - 3 - ацетат - 17 - этиленкеталь; Д - эстрюн -11, 17 диол - 17 - ацетат; 11(3,17(3 - диокси - 17 cs-метил - Д - зстрен - 3 - он -3-этиленкеталь - 17 -ацетат и соответствующее 17 - этильное соединение;
11/3 - окси-Д - эстрен 17 - он - 17-31ТИ.гкшсетальи т.п.
Известные эстрановые соединения без 11 оксигруппы могут быть легко превращены в исходные соединения для процесса согласно изобретению, например микробиологическим путем: путем введения На- оксигрутшы при использовании микроорганизмов Aspergillus ochraceus, Phizopus nigri.cans или Pestalotia rogena, с послед)тощнм окислением На- оксигруппы, например, хромовой кислотой в И-кетон, после чего 11-кетон превращают в 11)3 - оксизстрановое соединение восстановлением, например, борпадридом натрия. Таким образом превращают, например, 19 - нортестостерон в Иа-окси 19 - нортестостерон микробиологическим путем, последнее соегщнение вводят в реакцию с реактивом Джонса, получая соответствующей 11,17-дикетон (Д - эстрен - 3,11,17 - трион),после чего защищают оксогрулпы в 3 - и 17-положении этого 3,11,17 - трикетона, переведя их в кетальные группы, и превращают это соединение в 11(3 - окси Д эстрен - ЗЛ7 - дион - 3,17 - дикеталь восстановлением боргидридом натрия.
11/3 Оксигрулпа также может быть введена Ш1кробиологическим путем, например, с помощью микроорганизма Curvularia iunata. Пример.
а) Суспендируют 19,8 г тетраацетата свинца (трижды npohftiToro циклогексаном) и 3,86 г йода в 350 мл ииклогексана. Смесь кипятят 20 мин с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температ}фь и прибавляют 9,9 г 3,17 диэтиленкеталя 11(3 - окск-Д - эстрен- 3,17 - диона и 0,69 г азобисиэобутироинтрила, после чего смесь кипятят с обратным холош1льш ком еще 20 мин. PeaKHHOHH To смесь фильтруют, фильтрат промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия и ко1щентрируют в вакууме досуха. Получают 12,65 г остатка, который обрабатьшают 25 мл этанола и оставляют на ночь гфи -20° С. Образовавцв{еся кристаллы отфильтровьшают и сущат. Получают 6,21 г 3,17 - диэтиленкеталя 1 - окси - 18 - йод-Д - эстрен - 3,17 - диона .пл. .
Подобным образом превращают в соответствующие 18- йодсоединения 3 - этиленкеталь- 17/3-ацетат 11,8, 17(3 - диокси - Д - эстрен - 3 - она; 17
-ацетат Д - эстрен - 11, 17 - диола; 17 -этиленкеталь 11|3 - окси - Д - эстрен - 17 - она и 3 -этиленкеталь - 17р - ацетат 11, диокси - метил - Д эстрен 3 она.
Растворяют 6,2 г 3,17 - диэтилеккеталя 11 -окси - 18 - йод - Д - эстрен 3,17 - диона в 42 мл сухого пиридина. Раствор охлаждают до 0°С, затем в течение I час прибавляют 6 мл триметилхлорсилана, после чего реакционную смесь геремещивают 2 час при 0° С, затем вьшивают в 0,5 мл ледяной воды. Отфильтровывают кристаллы и сущат их в вакууме при комнаткой температуре надКрН. Получают 6,44 г 11(3 - триметилсялилового эфира 3,17 - диэтиленкеталя 11/3 - окси - 18 - йод-Д эстрен 3,17 - дяона ст.пл. 155° С. Подобным образом превращают другие П/З - окон -18 -йодсоединения, щнведенные в пртмере 1а, в соответствующие 1 IP - гриьжтилсилиловые простые эфиры. б)Растворяют 1, г 3,17 - дизти.11е.нкета. - 1 lj} эфир 1 |3 окси 18- йод - А триметилсилиловьвэстрен - 3,17 дао в 50 мл дизтнлового эфира, . К ЭТОМ} раствору щзибаввысушенного над КС ляют 2 мл 1,5 М раст ора бутиллития в дазталовом эфире при перемен вании реакционной смеси в течение 1 час при к ушатной температуре. Затем регнашюго диметилформаприбавляют 1,5 мл липкий осадок. Смесь кипямида. Сразу образует тят 1 час с обрагныл холодильником, за-км выливают в воду и эк эагируют метиленхлоридом. Органический слой дна т над сульфатом натрия, фильтруют и упарI ют в вакууме досуха, 0,9 г )уют на 27 г окися остатка хроматограф ацетата (9:1) с 2% пиридина. смесью толуола и эти Получают Il/3jl8a - э окси - 18а - окси - 18 - метил-Д - зстрен - 3,17 дион - 3,17 - диэтиленкеталь, 11|3 - окси - 18 - формил А т.е. циклогемиацетал эстрен - 3,17 - д| - 3,17 - диэтиленкёталя, т.пл. 144-146° с (ср ложением). Подобным образ м другие 18 - йод - 11|8 иры, полученные в примере триметил си лиловые 16, превращают в оответствующие 11/3, 18а эпокси- 18а - окси-метильные соединения. 3,4 г 11/3 - окси 18 - формилв)Суспендируют -Д эстрен - 3,17 дион ЗД7 - Д1 этиленкеталя (диклогемиацетад я) 33 мл 100%-кого этанола, 80 мл диэтиленглик пя и 33 мл гидразингидрата. Затем прибавляют 8 г дясолянокислого гадрадо 100° С и выдерживают при зина. Смесь нагреваю этой температуре 16 ас, затем охлаждают до компосле чего прибавляют 12 г натной температуры эоокиси калия и 240 мл дипорошкообразной п этиленгликоля. Реак онную смесь нагревают до 200° С, отгоняя фра щи, кипящие при более низесь выдерживают 1,5 час при ких температурах. С 200° С, затем охлаж, от до комнатной температуледяной воды при перемеширы, выливают в 2,5 j ще 1 час, после чего отфильтвании, перемешивают осадок, промьшают до ровывают выпавш} водой и сушат при 70°С в нейтральной реакдш вакууме. Пос.че пере ристаллизации из этилацетата получают 2,4 г 3,17 дазхиленкеталя 11(3 окси 18метил -А - эс1ре 3,17 - Диска с т.пл. 178181° С. Кислотный г ;ролиз дает 11/ окси 18 метил Д - эстрен -: .7 - даон. Подобным образ м другие циклогемиацетшш, ri б, превращают в соответполученные на стад - 18 - метильные соеданения. ствующие 11/3 - оке: гласно изобретению простым Таким образом, ыходами Moiyr быть получепутем и с хорошими ны 11|3 - окси 18 :тш1 - эстрановые соедшег-шя, лись трудоемким и которые ранее полу путем полного синте изобретения Формул ия 1|3 окси - 18 - меил1. Способ получ общей формулы i эстрановых соединеш где RI - два атома водорода, атом кислорода или этилендаоксигруппа; R2 - атом кислорода, этилендиоксигруппа, либо вместе атом водорода и О ацетильная группа, или вместе а-метильная и j3 - О - ацетильная группировки, а двойная связь находится в положении 4,5 или 5,6, отличающийся тем, что, с целью Зшрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 11/3- окси - 13 - метилгонановое соединеime общей формулы i ( где RI и Rj имеют значения, указанные выше, а двойная связь находится в положениях 4,5 или 5,6, подвергают взаимодействию в инертном растворителе с ацилгипойодитом, получаемым из йода и ацилата тяжелого металла в присутствии радикального инициатора при 50-150° С, полученное при этом 11 - окси 13 - йодметилгонановое соединетю превращают действием триметилхлорсилана в пиридине в 11/3 - триметилсилиловый эфир, который подвергают взаимодействию с диметилформамвдом в присутствии алкильного соединения щелочного металла с последующей обработкой протонодонором, после чего полученньш таким образом 11 - окси - 18 Карбальдегид восстанавливают по Вольфу-Кижнеру и целевой продукт вьоделяют. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию с ацилгипойодитом проводят при соотношениях 0,5-1,5 ГМоль йода на 1 г.моль стероида и 0,5 -3 ГМОЛЬ ацилата тяжелого металла на 1 г-моль йода, 3.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве ацилата тяжелого металла используют тетраацетат свшща. 4.Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют циклог ексан. 5.Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве радикального инициатора используют азобисизобутиронитрил. 6.Способ поп.1,отличающийсятем, что в качестве алкильного соединения щелочного ме910
талла используют алкиллитиевые соединения с чис-Источники информации, П1жнятые во внимание
лом атомов углерода в алкильной группе 1-4.при экспертизе;
7. Способ по П.1, отличающийся тем, что1.. Патент США № 3787395, кл. 260-239.55,
в качестве протонодонора используют воду.22.01.74.
576957 
